硬脂酰辅酶A去饱和酶SCD作为黑色素

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1.文章来源介绍

英国牛津大学Ludwig癌症研究所ColinR.Goding教授团队于年10月30日在MolecularCell发表了题为“Lineage-RestrictedRegulationofSCDandFattyAcidSaturationbyMITFControlsMelanomaPhenotypicPlasticity”文章。文章针对控制黑色素瘤的表型可塑性调控因子的研究，发现原癌基因Microphthalmia-associatedtranscriptionfactor(MITF)调控硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）及脂肪酸的饱和度来调控黑色素瘤的表型可塑性。

2.研究背景及科学问题

目前对于癌症的治疗仍然处于探索阶段，大多数癌症治疗主要是针对细胞增殖型的癌症，对于其它侵袭型的癌症而言，癌细胞亚群通常会出现药物和免疫治疗抗性。癌细胞对其微环境变化的动态可逆性表型转换成为癌症治疗比较困难的主要原因之一。黑色素瘤是研究表型转换很好的模型，并且已有研究发现了一个表型转换关键因子MITF[1]。当MITF上调时将促进黑色素瘤细胞的分化和增殖，下调时则与黑色素瘤的耐药性高度相关[2]。在靶基因方面，除了已知的PGC1α是位于MTIF下游的基因之外，作者想了解MTIF是否还调节别的基因来影响黑色素瘤的表型转换。

3.重点技术方法

本文首先利用谷氨酰胺缺失、氨基酸稳定同位素标记的方法培养黑色素瘤细胞IGR37，然后用液相-质谱技术鉴定出表达差异蛋白。进一步用癌症基因图谱数据库（TCGA）及癌细胞百科全书（CCLE）来检索确定该差异蛋白在黑色素瘤中与MITF的相关性，再用ChIP-seq，免疫荧光等技术进行了验证。接着用多种黑色素瘤细胞构建表型转换模型进行进一步实验验证，并在小鼠上做了一些治疗与表型监测。

4.重要发现

1)黑色素瘤中SCD作为MITF的另一个靶点调控黑色素瘤细胞的表型转换

黑色素瘤细胞IGR37中，利用谷氨酰胺缺失构建细胞从增殖型转换为侵袭型状态后，鉴定发现硬脂酰辅酶A去饱和酶SCD转录水平和蛋白水平均显著下调，而响应氧化和内质网应激并在侵袭型肿瘤中起关键作用的转录因子ATF4则显著上调。作者们通过谷氨酰胺缺失、添加肿瘤坏死因子（TNF-α）、翻译起始因子（eIF2α）去磷酸化的抑制剂salubrinal及ATF4的诱导剂doxycycline等不同的方式诱发侵袭型肿瘤细胞的产生，在这些细胞中均出现ATF4的上调和MTIF及SCD的下调，然而ChIP-seq实验证明ATF4与SCD并没有直接相互结合，而是MITF对SCD起着直接的调控作用。

肿瘤细胞的无限增殖过程需要大量的饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸来为其提供能量和构成细胞膜的成分，SCD作为饱和脂肪酸通过去饱和作用形成单不饱和脂肪酸的主要调控蛋白，其在黑色素瘤不同类型细胞内表达变化显著，在增殖型细胞IGR37中MITF和SCD表达高，饱和脂肪酸含量不高，而在侵袭型的IGR39细胞中MITF和SCD表达变低且饱和脂肪酸含量非常高。并且作者们发现SCD被抑制后细胞合成新蛋白的功能减弱，最终驱动了黑色素瘤的表型转化。SCD在增殖型细胞中起关键作用，SCD的升高可以作为黑色素瘤增殖型细胞鉴定的一个标志，在临床上使用SCD抑制剂作为肿瘤的药物靶点主要也是针对增殖型肿瘤细胞。

2)抑制SCD会促进黑色素瘤细胞炎症的发生和在体内转移及扩散

本文作者们给小鼠皮下注射黑色素瘤细胞，待肿瘤长到一定程度后用SCD抑制剂处理，检测其基因表达情况发现，炎症和细胞凋亡信号相关基因上调，MITF表达下调，肿瘤细胞广泛传播并扩散到肺部。对于炎症的治疗方面，他们构建黑色素瘤炎症驱动的小鼠模型，并对其实施T细胞治疗实验，结果发现在T细胞治疗反应过程中，出现肿瘤一开始消退然后又复发的情况。从研究结果来看，黑色素瘤细胞中炎症基因表达是由于eIF2α磷酸化介导了翻译重编程，进而导致激活TNF-α驱动的核因子NF-kB。ATF4上调驱动IL-6、IL-8等细胞因子的表达，减少MITF的翻译，然后导致SCD表达的下调，进而触发内质网应激、eIF2α磷酸化和炎症信号的激活，形成一个正反馈恶性循环回路调节。因此对于此状态的黑色素瘤细胞运用SCD抑制剂处理将产生耐药性，并且不能发挥治疗癌细胞的作用，甚至还可能加重黑色素瘤细胞去分化、侵袭、扩散和转移的能力。可以说黑色素瘤细胞当转换成侵袭型时，只使用SCD抑制剂来治疗癌细胞将是错误的治疗方式。

5.对领域贡献

以往研究将SCD作为几种癌症包括黑色素瘤在内的潜在治疗靶点[3]，然而，这些研究并没有考虑到微环境对肿瘤细胞表型异质性的影响。MITF表达高的肿瘤细胞对SCD抑制剂有很高的敏感性，而MITF表达低的黑色素瘤细胞对SCD抑制剂并不敏感。因此本文对利用SCD抑制剂来治疗癌症这一理论提出了挑战，给未来癌症研究工作和癌症的精准治疗提供了很重要的参考思路。

6.存在问题及分析

本研究虽然证实了侵袭型黑色素瘤细胞由于SCD表达下调导致单不饱和脂肪酸含量降低、SCD抑制剂对侵袭型肿瘤细胞并没有起到抑制作用，但本文并没有研究是怎样的原因导致这样的结果。另外，有研究报道在许多癌细胞增殖过程中不依赖于SCD，而新发现的调节脂肪酸去饱和作用的FADS2在肿瘤细胞内非常活跃，能将饱和脂肪酸（如棕榈酸）去饱和形成单不饱和脂肪酸（C16:1n-10，非经典的C9-10间双键），这与SCD活性降低导致的脂肪酸去饱和作用降低形成了互补作用，进而促进癌细胞的增殖[4]，但在本研究中作者并没有检测FADS2的活性。

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