遗传病介绍系列之四极长链酰基辅酶A脱氢酶

——GEMPLE捷易所做，遗传病之需

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)是由于细胞线粒体内脂肪酸β氧化中关键酶-极长链酰基辅酶A脱氢酶（其编码基因为ACADVL）基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，是一种较为罕见的遗传代谢性疾病。新生儿疾病筛查显示此疾病在各国的发生率有明显差异：澳大利亚为1/，德国为1/，英国为1/。上海市儿科医学研究所对约80万新生儿进行质谱遗传代谢病筛查并未发现VLCADD患者，但实际上临床遗传代谢病患儿中仍有VLCADD患者。

脂肪酸的氧化代谢

脂肪酸是机体在饥饿、应激等状态下通过线粒体的β氧化为机体提供能量的主要来源，主要在骨骼肌、心肌以及肝脏中进行代谢。线粒体中的脂肪酸β氧化过程(Thefattyacidoxidation，FAO)不仅可以为糖异生过程提供碳原子，还可以为呼吸链提供电子而产生能量。VLCAD定位于线粒体内膜上，可催化长链酯酰辅酶A产生烯酯酰辅酶A，同其他酶一起共同完成长链脂肪酸的β氧化过程，每次生成一个乙酰辅酶A和少2个碳原子的酯酰辅酶A。乙酰辅酶A可参与三羧酸循环过程，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下为机体提供能量。VLCAD缺陷会导致体内长链脂肪酸代谢障碍，长链脂肪酸不能氧化供能，同时蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生毒性作用，导致一系列临床表现。

图1.脂肪酸的氧化过程[5]

机体内在生理适应的关键点使用脂肪来提供能量是很重要的过程。在子宫内，胎儿从通过胎盘连续供应的葡萄糖获得恒定的能量供应。出生后，母乳（其中约60％的热量是脂肪）成为主要营养素，因此，脂肪成为主要的能量来源，特别是在心脏和其他高氧化器官中，包括肾脏和骨骼肌。因此可以预期，脂肪酸氧化的异常将损害从胎儿到新生儿的成功转变，损害新生儿维持心输出量，适应长期禁食和产生运动能量的能力。

临床特点

VLCADD的临床表现有明显的异质性，根据起病年龄和临床表现可分为3个类型：

1严重早发型

最常见，主要在新生儿和婴幼儿早期发病，常有心肌受累。此型发病凶险，病死率高，表现为低酮性低血糖、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病，心包积液、心律失常、肌酸激酶水平增高。此疾病的心肌病通常是致命的，因此又称心肌病型或多器官受累型。

2温和/中间型

婴儿后期或儿童型发病，常表现为反复发作的低酮性低血糖，肝功能异常，因此又称为肝型或低酮性低血糖型。主要表现为空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，通常在首次发生感染性疾病才表现出来，之后会继发发作性低血糖。很少有伴心肌损害，长时间的禁食和喂养困难偶尔也可在新生儿期诱发急性症状，未经及时诊断和治疗也会有生命危险。血氨水平可升高，尿酸和肌酸激酶在发作期也可升高。

3晚发型

也称肌病型，主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌病和低血糖，主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾衰竭，可伴有肌无力，肌肉痛性痉挛或肌痛，血中肌酸激酶的水平很高。筛查确诊的患儿可无临床表现。

诊断

目前临床上常根据临床特征、酰基肉碱谱分析结果及分子遗传学分析结果建立VLCADD的诊断。因VLCADD为常染色体隐性遗传疾病，若只在ACADVL基因中鉴定出一个杂合致病变异，则还需要专门的生化检测辅助确诊。

风险评估

VLCADD遵循常染色体隐性遗传，严重型表现完全外显，由于晚发型可能具有模糊或间歇性的症状，因此有些人可能在其一生中没有可识别的症状。若夫妻双方均为ACADVL基因上致病突变的携带者，他们再生育一个有症状患儿的风险概率为1/4(25%)，有50%的几率生出无症状的携带者，有25%的概率生出完全正常的孩子。对于已生育过患儿的夫妇，通过专家进行再生育指导，可从一定程度上避免患儿的再出生，因此生育过有症状患儿母亲再次怀孕需要接受产前咨询。

图2.常染色体隐性遗传模式图（







































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