疾病解读与咨询新生儿筛查C4升高,警

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疾病解读?第13期?

短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

案例1

患儿，女，49天，因“吸奶无力、食纳差10余天，加重伴吐奶1周“入院。生后32天因“食奶欠佳”医院，医院予以“四磨汤”口服治疗后未见好转。现吃奶60ml/餐需要40min左右，近一周来喜吐奶，偶成喷射性，喜用力，双下肢偶抖动，睡眠易惊醒，大便为绿色黄稀便，量中等，3-4次/天，小便正常。自出生后体重增长不良。

MS/MS:

第一次:

C4=1.3,

C4/C2=0.04,

C4/C3=0.53,

C4/C8=32.5,

ORN/PHE=0.91,

C18:1=2.92,

ORN=39.3,

(C3DC+C4OH)/C4=0.11;

第二次：

C4=1.01,

C4/C2=0.11,

C4/C3=1.74,

C4/C8=20.2,

(C3DC+C4OH)/C4=0.09；

尿GC/MS：发现乳酸、草酸和乙基丙二酸特异性升高。

基因检测：ACADS基因c.AG和c.GA位点杂合突变；

案例2

患儿，女，3岁4个月因不能独站及独走语言发育落后于年7月康复科就诊。患儿系第2胎第1产，足月剖宫产，父母非近亲婚配，否认遗传病家族史，父母均身体健康。患儿自3个月时出现腹泻，每日稀样便3~4次，量少，分别于8个月、2岁8个月因腹泻病（慢性轻型）入院治疗。患儿7个月会坐，8个月会爬，周岁会叫爸妈，2岁8个月智力、体格发育同正常同龄儿童，语言、运动落后于同龄儿。父母述患儿语言出现倒退，能理解简单言语，能简单交流对话、说话吐字欠清晰。体格检查：营养不良、神志清楚，精神好，反应一般；全身皮肤弹性好，未见皮疹，腹平坦、柔软，无压痛、反跳痛、无包块；未触及肝脏脾脏。双下肢肌张力稍高，膝反射亢进、跟腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性。

实验室检查：血乳酸1.8nmol/L(正常参考值0.6~2.2)；血常规、血糖、血生化、电解质、肝功、肾功能、心肌酶均大致正常；

尿有机酸检测：乙基丙二酸增高为65.55（正常参考值:0~6.2），丙酮酸、乳酸、2-羟基丁酸均正常；

串联质谱筛查：C4=1.12umol/L(正常参考范围：0.06~0.4)。

基因检测：ETHE1基因c.2TA和c.GA复合杂合突变；

什么是SCADD？

短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,SCADD;MIM)是由于短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD)基因缺陷造成血丁酰肉碱和尿中乙基丙二酸蓄积的一种脂肪酸氧化代谢障碍疾病。属于常染色体隐性遗传。

遗传学

1

SCAD致病基因ACADS基因位于染色体12q24.31，长约13kb，含10个外显子，编码个氨基酸。

2

1年随着ACADS基因的cDNA明确，基因诊断了首个SCAD缺乏症患者，迄今国际上已经报道70余种ACADS基因突变类型，大部分为错义突变。

3

研究发现SCAD缺乏症患者中常见的2个突变c.G＞A(GS)及c.C＞T(RW)，这两种突变的纯合子或杂合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%为正常人。浙江地区研究发现，常见突变为c.A＞G与c.C＞T。

SCADD的发病机制

SCADD-丁酰辅酶A代谢的生化途径。SCAD缺乏患者可能出现代谢标志物升高，包括尿中乙基丙二酸、甲基琥珀酸和丁酰甘氨酸的有机酸排泄（黄色边框）和血中丁酰肉碱积聚（红色边框）

短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）是酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）家族中一员，在结构上与中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）、极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）的序列有高度的同源性。SCAD是一种在胞浆中的黄素蛋白，是一种前提蛋白。前提蛋白被运输到线粒体，并通过氨基末端的线粒体靶向（转运）肽的蛋白水解裂解进一步加工成熟形成。

迄今为止，几乎所有被鉴定为患有SCAD缺陷的个体都具有致病性错义变异，导致蛋白质错误折叠，据推测这种错误折叠会引起SCAD的病理性细胞效应。SCAD折叠错误会因环境因素而加剧，环境因素（如温度等）可能会因个体而异，并且可能与当前未表征的因素相互作用，从而构成疾病的可能危险因素。

SCAD缺乏症导致血、尿、细胞中累积丁酰辅酶A及其衍生物的中间体，如丁酰肉碱、丁酰甘氨酸、乙基丙二酸（EMA）和甲基琥珀酸。SCADD的特征是EMA，它可能是由过量的羧化形成的丙酰辅酶A羧化酶催化的丁酰辅酶A生成。EMA通过甲基丙二酰辅酶a变位酶进一步代谢为甲基琥珀酸。与肉碱或甘氨酸结合的丁酰辅酶A主要以丁酰肉碱的形式积聚在血液中，或以丁酰甘氨酸的形式排泄在尿液中。

临床表现

年首次报道了2例SCADD患者，他们都出现了新生儿代谢性酸中毒和乙基丙二酸排泄。通过电子转移黄素蛋白（ETF）链接的染料还原测定法和ADH测定法在成纤维细胞中证实了短链酰基辅酶A脱氢酶的缺乏，其中一名婴儿死于新生儿酸中毒，但这是典型的有机酸血症表现。

随后在短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD）患者中，发现一系列的临床发现：包括严重的面部畸形、喂养困难/发育不良、代谢性酸中毒、酮症性低血糖、嗜睡、发育迟缓、癫痫发作、张力减退、肌张力障碍和肌病。早期认为SCADD是相对严重的疾病，但近年来随着串联质谱（MS/MS）新生儿疾病筛查的广泛开展，发现多数通过新生儿筛查诊断的患者无明显临床症状。目前国内关于SCADD的研究临床也多为无症状或轻度。

但是在孕妇中，已经有人报道SCADD胎儿的母亲有急性妊娠脂肪肝（AFLP）、先兆子痫和/或HELLP综合征的风险。

注意

大多数短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）缺乏症的人没有典型的脂肪酸氧化紊乱特征的低酮性低血糖，可能因为：

1)仅在β-氧化循环结束时才需要SCAD。因此，脂肪酸氧化前面步骤中的糖异生和生酮能力可能足以满足细胞能量需求;

2)中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）重叠的底物特异性可能部分弥补了SCAD活性不足的问题。

另外在SCADD患者中临床表现为发育迟缓和癫痫（这是在其他脂肪酸缺陷中罕见），可能是SCADD代谢产物乙基丙二酸、丁酸具有神经毒性作用有关。

实验室检查

血串联质谱酰基肉碱谱分析：血丁酰基肉碱（C4）升高是SCADD患者主要的生化指标，有时C5升高；

注意：异丁酰-CoA脱氢酶缺乏症（IBDD）会导致异丁酰肉碱（一种NBS也可检测到的C4物质）升高，必须通过额外的实验室检查将其与SCADD相区别

尿气相色谱质谱有机酸分析：乙基丙二酸升高，可同时甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸升高，在不发病时，尿中无相应有机酸检出；

SCAD酶活性分析：SCAD酶活性减低；

ACADS基因分析

新生儿筛查

用于SCADD的NBS主要基于通过串联质谱进行酰基肉碱分析，以检测血液中C4升高（丁酰肉碱）。

注意：（1）分离出的C4的正常范围因州而异，因此必须进行与美国医学遗传学学会（ACMG）ACT表格相符的确认性测试。（2）异丁酰-CoA脱氢酶缺乏症（IBDD）会导致异丁酰肉碱升高，必须通过额外的实验室测试将其与SCADD相区别。

也有人认为可增加C4/(C5DC+C6OH)作为SCADD新生儿筛查的主要指标。

1)数据来源：NewbornScreeningCodingandTerminologyGuide；

2)受影响的蛋白可能是酶、激素或特定的分子；

鉴别诊断

异丁酰-CoA脱氢酶缺乏症（IBDD）（OMIM）。IBDD导致异丁酰肉碱的升高，该物质无法与丁酰肉碱区分开的C4物质。IBDD表现为相对轻度和非特异性的低张力，通常在出生时无症状，在临床上SCADD相似，该是ACAD8基因的双等位突变引起。

戊二酸血症II型（GAII），也称为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）（OMIM），可在尿液中出现乙基丙二酸和血液中出现C4升高，但具有与所有脂肪酰基辅酶A脱氢酶的继发性缺陷相关的显著生化特征（多种酰基肉碱异常）。该疾病是由三种基因之一的双等位基因变异引起的：ETFA，ETFB或ETFDH。

乙基丙二酸脑病（OMIM）表现为尿中的乙基丙二酸远高于SCADD，C4也可能更高，但在GAII中其他代谢物也可能升高，因此两者也要进行鉴别诊断。临床特征是直立性肢端青紫病，瘀斑和严重的神经系统症状，与SCADD有区别。这种疾病是由ETHE1中的双等位基因变异引起的。

线粒体呼吸链缺陷是一组多向性疾病，可能表现为尿中乙基丙二酸和血中C4的轻度升高。这类疾病可能是最难与SCADD区分，并且在没有乳酸血症的症状个体中，需要分子检测来确定诊断。

治疗和预防

由于SCADD现在被视为生化表型而不是疾病，尚无统一的治疗共识。但是鉴于研究的缺乏，特别是长期随访研究，对SCADD患者进行深入随访，包括每年访问评估生长和发育以及营养状况（蛋白质和铁储备，RBC或血浆必需脂肪酸的浓度以及血浆肉碱浓度）。

目前主要的措施是改善临床症状，低脂饮食，可适当补充肉碱或维生素B2（核黄素），避免长时间禁食。

必要时的预防措施包括避免超过12小时的禁食（在儿童时期）和适合年龄的心脏健康饮食。对于婴幼儿来说，禁食期需要适当的年龄限制。对于SCADD患者不建议限制饮食脂肪或特定的补充。

参考文献

1、PedersenCBetal.TheACADSgenevariationspectruminpatientswithshort-chainacyl-CoAdehydrogenase(SCAD)deficiencyisdominatedbymissensevariationsleadingtoproteinmisfoldingatthecellularlevel.

2、AmendtBAetal.Short-chainacyl-coenzymeAdehydrogenasedeficiency.Clinicalandbiochemicalstudiesintwopatients.

3、Coatesetal.Geneticdeficiencyofshort-chainacyl-coenzymeAdehydrogenaseinculturedfibroblastsfromapatientwithmusclecarnitinedeficiencyandsevereskeletalmuscleweakness.

4、Bhalaetal.Clinicalandbiochemicalcharacterizationofshort-chainacyl-coenzymeAdehydrogenasedeficiency.

5、MaternDetal.Acutefattyliverofpregnancyassociatedwithshort-chainacyl-coenzymeAdehydrogenasedeficiency.

6、BokLAetal.Short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency:studiesinalargefamilyaddingtothe