美国FDA批准了Nulibry用于钼辅酶

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年02月26日，美国FDA批准了OriginBiosciences,Inc.的福德蝶呤Fosdenopterin（ALXN-，BBP-，cPMP，cPMP-cpd，ORGN-，ORGN），商品名：Nulibry?，剂型：静脉注射液，用于降低因钼辅酶A型缺乏（MoCD）的死亡风险。此次批准是依据三项临床研究Study1（NCT）、Study2（NCT）和Study3的试验结果。注册期间，该品曾获得孤儿药、突破疗法和优先审评资质，且开发商获得了一张罕有儿科疾病优先审评卷。

Nulibry?是美国FDA批准的首款也是唯一一款用于降低钼辅酶A缺乏症患者死亡风险的治疗剂。

关于临床试验

Nulibry?用于MoCD患者治疗的疗效基于从三项临床试验（研究1、2和3）的数据而确立，这三项研究均与从自然进展史研究的数据进行比较。

研究1

研究1(NCT)是一项在用Nulibry?治疗前接受重组环吡喃单磷酸酯（rcPMP）治疗的MoCDA型患者中进行的前瞻性、开放标签、单组、剂量增加研究。研究1包括8例患者，其中6例先期参加了研究3。Nulibry?的起始剂量与患者入组时的rcPMP剂量相匹配。然后通过5个月以上时间滴定Nulibry?的剂量，至每日一次静脉灌注最大剂量0.9mg∕kg。

研究2

研究2（NCT）是一项在一例先期没有用rcPMP治疗的MoCDA型患者中进行的前瞻性、开放标签、单组、剂量增加的研究。患者的MoCD型A谁以前没有接受过RCPMP治疗。研究2中Nulibry?的初始剂量是依据患者的妊娠期期龄（即36周）。然后初始剂量增加至每日一次静脉灌注最大剂量为0.98mg∕kg（1.1倍的最大批准推荐剂量）。

研究3

研究3是一项包括10例接受rcPMP的确诊为MoCDA型的患者回顾性观察研究。该10例患者中的有6例后来入组了研究1接受Nulibry?治疗。

疗效结果

通过对研究1（n=8）、研究2（n=1）和研究3（n=4）中接受Nulibry?或rcPMP基质替代治疗剂的13例基因证实MoCDA型的患者进行联合分析以评估Nulibry?和rcPMP的疗效。

在联合分析所包括的13例患者中，54%为男性，77%为白人，23%为亚裔；评价妊娠期期龄39周（范围：35～41周）。13例治疗的患者中，10例患者首次给药的年龄≤14天（5例患者在年龄1天时首次治疗），剩下的3例患者≥32天，＜69天。

总生存

疗效是通过与基因证实MoCDA型、其与经治疗患者基因型匹配的未经治疗的自然进展史儿科患者群组（n=18）比较采用Nulibry?或rcPMP治疗的儿科患者（n=13）的总生存来评估。采用Nulibry?或rcPMP治疗的患者在总生存方面与未经治疗的、基因匹配的自然进展史对照组相比有明显改善（表4）。当将治疗患者与基因证实MoCDA型、未经治疗的自然进展史群组的所有患者（n=37，包括18例基因型匹配、未经治疗的患者以及另外19例未经治疗的基因型不匹配的患者）相比较时结果是相似的。

表4：采用Nulibry?或rcPMP治疗的MoCDA型患者总生存vs自然对照中基因匹配、未经治疗患者

Nulibry?

（rcPMP）

（n=13）

未经治疗的基因匹配自然对照

（n=18）

治疗差异

（95%CI）

死亡数（%）

2（15%）

12（67%）

第50百分位（平均）按月生存时间（95%CI）a

NE（16，NE）月

48（10，99）月

KaplanMeier生存可能性（95%CI）

1年

3年

92%（57%，99%）

84%（49%，96%）

67%（40%，83%）

55%（30%，74%）

平均生存时间（月）

1年时b（95%CI）

3年时c（95%CI）

11（9，13）月

32（26，37）月

10（8，12）月

24（17，31）月

1（-1，4）月

8（-1，16）月

死亡风险危害比（95%CI）d

0.18（0.04，0.72）

缩略语：CI=置信区间；NE=未评估；rcPMP=重组大肠杆菌衍生的cPMP。

a从乘积极限（Kaplan-Meier）方法评估的四分位数，采用相关的对数置信区间。

b基于生存曲线下的面积至随访1年。

c基于生存曲线下的面积至随访3年。

d基于Cox比例危害模型，在表示治疗情况的指标变量上回归生存状况。95%的CI是基于Cox模型下的修正分数测试统计。危险比代表了经治疗患者的死亡风险，与未治疗的自然对照患者相比。