醉翁之艺疼痛和应激状态下的神经免疫相

知名青少年白癜风专家 https://m-mip.39.net/disease/mipso_5503599.html
越来越多的证据表明，中枢神经系统与周围免疫系统之间的双向通讯功能失调可能是个体痛觉敏感性增强的病因学基础。目前临床上已经明确了疼痛和精神类疾病存在共病的现象，与此同时，基础研究领域提供了诸多有价值的分子生物学证据。未来的研究如果能够充分阐明炎症，抑郁和慢性疼痛之间的重叠机制，将更有利于各种针对合并抑郁的疼痛状态的免疫疗法的兴起。因此，来自美国俄亥俄州立大学生命科学部的CarolineM.Sawicki等学者，以本篇综述探讨了在疼痛和精神疾病发病过程中，神经和免疫系统之间的相互作用，以更好的理解与不良疼痛状态相关的生理和行为改变，本篇综述文章于年5月发表在《TheNeuroscientist》杂志上。疼痛是一个复杂的体验，涉及感觉辨别，情感和认知维度。疼痛分为四种主要的类型：伤害感受性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛以及功能障碍性疼痛。每种类型的疼痛都有自己的感觉成分和临床特征，通过了解各种类型的疼痛及其相关机制，将更有利于制定有效的治疗和管理策略。越来越多的证据表明，中枢与外周免疫系统之间的双向通讯会影响疼痛的处理，这种通讯的失调是痛觉敏感性增强的病因学基础。例如，关节炎（RA）引起促炎信号通路的激活，导致慢性关节性和全身性炎症，而慢性炎症会改变神经肽的加工过程，从而增强伤害感受器对化学，机械和热刺激的敏感性。可溶性细胞因子和炎性介质可以直接使伤害感受器敏感，从而导致关节发炎和骨骼破坏。除了这些身体症状外，RA患者还容易患上抑郁症。多项研究都支持了系统性炎症和抑郁之间的双向关联，其中涉及到脑内免疫系统的激活。图1疼痛是一种复杂的经历，涉及感觉辨别，情感动机和认知评估方面，疼痛感受和对疼痛的反应源于生物学、心理和社会因素的相互作用,这些途径之间的相互作用是复杂而相互影响的。中枢神经系统与免疫系统双向交流的紊乱：精神疾病，异常疼痛与应激应激会加剧中枢神经系统促炎信号传导和免疫失调，并使机体对有害刺激物出现超敏反应。长期暴露于不利的社会条件下会上调单核细胞促炎基因的表达。反复或长期的应激源会激活中枢神经系统与周围免疫系统之间的双向沟通，共同促进神经炎性环境的增强（图2）。应激反应会使大脑特定区域神经回路激活，该神经回路的激活可刺激交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）活动，从而促进中枢神经系统与免疫系统有效沟通。例如，反复遭受社会挫败应激暴露会促进SNS依赖的单核细胞从骨髓（BM）到大脑的运输，从而导致BM衍生的单核细胞，内皮细胞和常驻小胶质细胞之间的动态相互作用，引发一系列神经免疫反应，最终逐渐影响情绪和行为。图2.大脑对应激产生反应，激活神经内分泌轴从而将信号传导至外周，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）；HPA激活导致循环皮质酮/皮质醇（CORT）的释放，从而促进骨髓中单核细胞的运输，并反馈至大脑以影响行为；SNS的激活导致肾上腺素（EPI）在循环中释放增加，启动单核细胞反应使其活化，CORT在HPA调节的多个水平上提供负反馈，并抑制中枢去甲肾上腺素释放（虚线表示负反馈）；HPA和SNS激活的另一个关键因素是这些信号被传递到免疫系统；因此，应激反应的主要组成部分包括通过HPA和SNS神经内分泌途径将信息从大脑传递到周围器官和免疫系统。神经免疫交互作用调控伤害性感受通路以及应激相关的行为学改变疼痛的经历取决于伤害性信息从周围伤害感受神经元到脊髓次级神经元的有效传递，然后传递至脊髓上中枢。初级传入神经将伤害性信号从周围传递到CNS，然后通过释放包括谷氨酸和神经肽的神经递质形成突触传递。这些神经元与脊髓中的次级伤害性神经元形成突触，然后通过三级神经元投射到脊髓上区域，包括皮质和皮质下区域。三级神经元投射到体感皮层并形成疼痛感受。激活的下行投射神经元，还可以调节脊髓次级神经元状态，从而影响疼痛的反应和感知。下行疼痛调节系统可以抑制或促进周围伤害性输入，该系统从前额叶和扣带回皮层，岛叶，杏仁核和下丘脑接收输入，从而使情感或认知过程整合到伤害感受信息的处理。上述脑区的持续激活能够通过下行调控通路，影响慢性疼痛的发生发展（图三）。尽管神经元所发挥的疼痛增强机制具有重要意义，但越来越多的证据表明，中枢免疫信号在异常疼痛过程的病原体形成中起着至关重要的作用。图三.疼痛的上行传导及下行调控通路小胶质细胞对许多神经源性疾病能够首先反应，并在检测到这些信号后转变为反应性神经胶质增生状态。在其反应状态下，包括IL-1β，IL-6和TNF-α的促炎细胞因子表达上调。促炎细胞因子可直接激活和敏化伤害感受器，并调节中枢的兴奋性突触传递。临床研究为细胞因子在调节人类慢性疼痛状况中的作用提供了有力的证据。例如，针对慢性疼痛患者的研究显示，脊髓背角中TNF-α和IL-1β的水平升高。此外，复杂的区域性疼痛综合征患者的脑脊液中IL-1β水平升高，而NMDA受体拮抗剂阻断了由RVM内施用TNF-α和IL-1β产生的异常性疼痛的发展。因此，针对炎性细胞因子和小胶质细胞-神经元的相互作用的方法可能有助于减轻疼痛。与细胞因子相似，趋化因子也参与疼痛过程和情绪调节的神经免疫调节，感觉神经元和小胶质细胞之间最公认的信号传导途径可能包括CCL2/CCR2和CX3CL1/CX3CR1。值得注意的是，CX3CR1在RVM中表达，它可以刺激小胶质细胞激活以产生细胞因子，从而调节促进性下行疼痛途径。Toll样受体（TLR）是病原体识别受体的一个家族，在中枢神经系统内神经元与免疫功能细胞之间的通讯中亦起着重要作用。研究表明，TLR2和TLR4的缺失减轻了小胶质细胞的激活并改变了与反复社交失败压力相关的神经元激活，这与社交回避和焦虑行为的减少相对应。此外，在反复的社交挫败应激下机械性异常性疼痛的发展与脊髓中TLR4基因表达的增加相关。反复的社会应激导致小胶质细胞特别是在脊髓背角内激活，这是中枢神经系统中疼痛传递的第一级中枢，应激诱导的小胶质细胞活化会促进免疫介质的释放，共同导致脊髓内炎性微环境的增强。同样，束缚应激增强了神经损伤引起的触诱发痛，亦与脊髓背角小胶质细胞的激活相关。因此，小胶质细胞的活化和脊髓中促炎因子的释放可能导致与心理应激有关的异常疼痛处理（图4）。图四.（A）在脊髓背角，疼痛信号传入引起神经递质的释放，该神经递质与疼痛传递神经元上的突触后受体结合并激活它们，小胶质细胞存在，但处于静止状态，积极监测神经元环境并对微小的稳态调节作出反应，作为一种保护机制，小胶质细胞产生促炎细胞因子和趋化因子以支持受损伤的神经元；（B）随着反复的社交失败（RSD）应激，传入信号增加，并且神经递质的突触前释放增强。小胶质细胞被进一步激活并增加促炎细胞因子/免疫介质和趋化因子的产生，从而进一步增加突触前释放并产生突触后过度兴奋性。心理治疗与慢性疼痛治疗的多学科方法基于慢性疼痛中神经免疫功能紊乱的复杂性，临床医生和科研人员都需要从跨学科的角度来研究治疗策略。传统的药物疗法（最常见的是阿片类药物）通常因其副作用而限制了慢性疼痛患者的长期用药，并且受体的下调会导致其疗效随时间不断下降。尽管在各种应激或精神疾病的情况下外周和局部免疫调节的平衡体系明显受到破坏，但损伤/炎症程度与疼痛之间仍缺乏一致性。例如，在fMRI或脊柱CT扫描中发现的病变程度与疼痛的存在与否之间存在明显的差异。因此，我们依然无法预测谁会经历疼痛或疼痛的严重程度如何，这表明疼痛的调节受到从外周到中枢的多水平调控。对于许多患有慢性疼痛状况的人，并没有可识别的原因，我们对慢性疼痛机制更为深入的了解将更有利于开发针对生物学和心理方面的新型治疗方式。研究结果表明，某些抗抑郁药表现出中等的镇痛作用，建议用于治疗多种疼痛症状。在神经病理性疼痛的临床前模型中，啮齿动物的运动皮层刺激可逆转机械性痛觉过敏，并与抑制小胶质细胞活性和减少脊髓背角的促炎细胞因子有关。在临床上已尝试将深部脑刺激器（DBS）电极放置在各种大脑区域中进行镇痛治疗，但其仍存在较多争议，包括作用机制、理想的放置位置和有效性等问题。目前越来越多的临床疼痛研究集中在内源性下行疼痛调控通路上，特别是对于难治性慢性疼痛患者，脊髓刺激（SCS）是一种成功且常见的治疗策略。最近的一项临床研究表明，SCS不仅可以减轻疼痛，还可以改善焦虑和抑郁症状，目前尚不知道其发挥神经调节作用的确切分子机制，但抗炎机制可能发挥了重要作用。在啮齿动物模型中使用迷走神经刺激治疗炎性肠病能够使疾病症状减轻，并且炎性标记物（包括TNF-α，IL-6和肠道内免疫细胞活化）表达下调。尽管炎症并非精神紊乱导致疼痛的全部原因，但周围和中枢神经系统促炎状态仍需要我们研究者进行继续深入的研究，以期探寻到可能影响炎症级联反应和神经元回路的新兴疗法，包括认知行为干预，药物治疗和神经刺激/调节治疗等。

醉翁之艺点评：

神经-免疫相互作用在疼痛的发生和发展中起着至关重要的作用。为了更好地理解人类慢性疼痛状况下免疫系统和神经系统之间的复杂对话，整合协作和跨学科方法至关重要。考虑到慢性疼痛与心理健康之间的重叠关系，为了建立更综合的疼痛管理模式，显然需要将精神心理疗法纳入慢性疼痛管理的策略。对于数百万遭受着慢性疼痛痛苦的人来说，未来的治疗策略应考虑神经免疫相互作用对慢性疼痛发生发展的影响，针对神经免疫交互作用去调控疼痛传导将具有广阔的应用前景。

（编译：孟莹庄蕾）

让我知道你在看，请点这里

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇