遗传代谢病丙酸血症小科普

一、丙酸血症的概述

丙酸血症（PA）是支链氨基酸（亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸）和偶数链脂肪酸代谢异常的一种较常见有机酸血症，为常染色体隐性遗传病，是由于丙酰辅酶A（CoA）羧化酶（PCC）活性缺乏，导致体内丙酸及其代谢产物前体异常蓄积，出现一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。PA临床表现个体差异较大，多数患儿在出生后1个月内起病，典型急性期临床表现为喂养困难、反复呕吐和嗜睡等。

该病患病率有种族和地区差异，美国为1:，沙特阿拉伯国家为1:~1:，格陵兰因纽特人高达1:。近几年国内统计发病率大约是1:。该病只能用质谱才能筛查，随着串联质谱和气相色谱-质谱技术的应用，越来越多的PA患儿得到诊断和早期治疗，PA的发病机制与诊断治疗研究也在不断地深入。

丙酸血症以反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐受和血浆甘氨酸水平显著增高为特征，本病多在摄入蛋白尤其是富含支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸饮食后发作。病人血中有大量丙酸积聚于细胞中，造成丙酸氧化障碍，成纤维细胞中羧化酶缺陷等。丙酰辅酶A羧化酶缺陷亦见于遗传性生物素代谢缺陷所致的多种生物素依赖性羧化酶缺乏，因此所谓丙酸血症是指一组相关的遗传代谢病。

二、丙酸血症的发病机制

PA是由于催化丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA的丙酰CoA羧化酶活性缺乏所致。丙酰CoA羧化酶是由α、β两个亚基组成的α6β6多聚体，两个亚基编码基因分别为PCCA和PCCB。PCCA或PCCB突变均可导致丙酰CoA羧化酶活性缺乏，进而体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。

三、丙酸血症的临床表现

丙酸血症发病大多较早，以高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒，发育迟缓，脑电图异常和骨质疏松症为特征。在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食，呕吐，嗜睡和肌张力低下，脱水，惊厥，肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，虽有严重酸中毒但对碱替代治疗反应缓慢，可有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。本病神经系统症状以发育迟缓，惊厥，脑萎缩和脑电图异常为主要特征，其他包括肌张力异常，严重舞蹈症和锥体系症状，尤多见于存活较长的病人，晚发者可以舞蹈症和痴呆为首发症状。

1.脑损伤：

典型的脑神经病理损伤为大脑和小脑白质海绵状改变，壳核、丘脑和基底节信号异常。新生儿期治疗和长期治疗水平明显改善患儿生存率，但60%存活患儿IQ75分，需要特殊教育。

2.高血氨：

反复的高血氨导致神经元细胞死亡，通过神经毒性作用造成患儿智力发育落后。

3.心肌病：

专家发现70%PA患儿QT间期延长，20%动态心电图检测有心律失常，40%左室心功能减弱。即使无神经系统症状、生长发育正常、长期给予低蛋白饮食治疗的轻型PA患儿也可因心肌病引起心衰和猝死。推测心肌病的发生与肉碱含量降低和能量代谢损伤有关。

4.其它：

高血甘氨酸常见于PA患儿。

四、丙酸血症的诊断

由于PA的临床表现缺乏特异性，临床误诊率较高，因此对于原因不明反复发生呕吐、惊厥、难以纠正的酸中毒、昏迷和发育落后，尤其有类似家族史者应考虑到本病。对患儿及早进行血尿常规、血气分析、血氨、血乳酸、血糖和心肌酶谱等一般生化检查，并尽快留取血滤纸片进行串联质谱酰基肉碱分析，留取尿进行气相色谱－质谱有机酸分析。

1.特殊生化诊断：

PA患者串联质谱检测结果显示血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值、丙酰肉碱与乙酰肉碱的比值及甘氨酸水平增高；气相色谱－质谱检测结果显示尿中有大量的甲基枸橼酸、3-羟基丙酸和丙酰甘氨酸，即可诊断。我国已有多例通过串联质谱和气相色谱－质谱检测出PA患儿的报道。通过皮肤成纤维细胞和外周血淋巴细胞酶学分析和基因检测即可确诊PA。

2.基因诊断：

随着丙酸血症分子遗传学的研究进展，快速的基因诊断和进一步的产前诊断成为可能，可通过检测PCCA突变和PCCB基因突变确诊PA。

3.产前诊断：

通过测定培养的羊水细胞或绒毛膜组织酶活性和突变基因，或羊水中甲基枸橼酸浓度可直接进行产前诊断。当胎儿丙酰CoA活性缺乏时，羊水中甲基枸橼酸含量为正常的20-30倍。

五、丙酸血症的治疗与预后

PA缺乏特异的治疗方法，丙酸血症急性期主要为对症治疗，以终止蛋白摄入、静脉输入葡萄糖和纠正酸中毒为主，必要时进行腹膜透析和血液透析。长期治疗以控制蛋白质饮食为主，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的配方奶，并保证足够热量的供应，补充左旋肉碱利于丙酰CoA的代谢和排出。在反复出现代谢失代偿时，可考虑进行器官移植。