JAMA美国医学会杂志临床挑战甲状腺

JAMAClinicalChallenge19April,

作者：BrandonMcMahon等

编者：轻盈医学特约编辑程培训

基本病情

25岁女性患者，出现疲乏、体重下降症状3周余，既往有缺铁性贫血和甲状腺功能减退病史。近期检查发现其促甲状腺激素水平.1μIU/mL（正常范围0.4-4.0μIU/mL），游离甲状腺素水平0.4ng/dL（正常范围0.7-1.5ng/dL），由此可诊断为甲状腺功能减退。全血细胞计数显示：白细胞计数/μL，血小板计数×/L，血红蛋白6.9g/dL，平均红细胞容积μm3。根据以上病情，医生给予左旋甲状腺素片治疗，除此之外，未予其它药物。目前，患者生命体征、体格检查均正常。实验室检查结果如下：白细胞计数/μL，血小板计数86×/L，血红蛋白6.3g/dL，网织红细胞计数3.1%，平均红细胞容积μm3。

没错，全血细胞水平较治疗前降低了。出现如此状况，自然要重视起来，遂进一步行外周血涂片检查（图1A）和骨髓穿刺检查（图1B）。

图A：外周血涂片检查，结果可见小红细胞和巨红细胞、泪滴细胞，同时发现中性粒细胞绝对值减少、血小板减少（瑞氏-吉姆萨复合染色，放大倍率×）。中央的有核细胞是一个多染性的巨幼红细胞，其内可见Howell-Jolly小体；B：骨髓穿刺检查显示红细胞异常增生，巨幼红细胞不同时相的细胞核和细胞质，如核分裂、多核化、分化成熟（瑞氏-吉姆萨复合染色，放大倍率×）

此时促甲状腺素水平和游离甲状腺素水平分别为31.4μIU/mL和0.7ng/dL。乳酸脱氢酶（LDH）水平为U/L（正常范围0-U/L）；结合珠蛋白低于8mg/dL（正常范围30-mg/dL），维生素B12为pg/mL（正常范围-pg/mL），血清叶酸高于25ng/mL（正常范围＞5.9ng/mL）。

假如您是该患者的主治医生，您会采取下列哪一步？

A增加左旋甲状腺素片治疗量；

B检测血清甲基丙二酸（MMA）水平；

C行胸、腹、盆腔CT检查以鉴定淋巴结病变；

D行细小病毒B19血清检查及病毒DNA聚合酶链反应

答案及解析

答案为B：检测血清甲基丙二酸（MMA）水平

血液涂片和骨髓穿刺活检结果显示了典型的巨幼红细胞性贫血的表现，同时存在全血细胞减少、LDH水平升高（提示严重的维生素B12缺乏）。以上特征，可以得出维生素B12缺乏、恶性贫血的诊断。

然而，为何化验结果还显示患者维生素B12为pg/mL，高于正常范围-pg/mL呢？是否与之前的化验结果相矛盾？（在此留下个疑问，读完讨论部分，一定会恍然大悟。）

对其它选项的分析

其它可能造成全血细胞减少的基本有甲状腺功能减退、再生障碍性贫血（由微小病毒B19感染造成的）、侵及骨髓的淋巴瘤。1.由甲状腺功能减退造成的可能性不大，因为患者的甲状腺功能在药物治疗后有明显改善，与之相反的是，治疗后各系细胞减少更明显；2.再生障碍性贫血也以全系细胞减少为特点，其原因为造血干细胞的丧失，导致造血不足。其特点为数量的缺少，尚存的造血干细胞，其形态与正常人的一样；3.侵犯骨髓的淋巴瘤通过将正常造血干细胞替换为恶性肿瘤细胞导致全血细胞减少。

讨论学习

恶性贫血常与其它自身免疫性疾病有关，比如Graves病、1型糖尿病，是导致临床上维生素B12缺乏的最常见的原因，维生素B12严重缺乏将导致恶性贫血病情加重，两者形成恶性循环。

维生素B12是正常造血细胞发育成熟所必需的，维生素B12缺乏将导致：1.骨髓红细胞成熟障碍，进一步导致巨幼红细胞性贫血；2.若维生素B12严重缺乏，髓内出现白细胞和巨核细胞破坏性溶血反应，可引起LDH水平升高，结合珠蛋白水平下降，以及全血细胞减少；3.维生素B12缺乏还会导致脊髓背侧和侧索脱髓鞘病变，即亚急性联合部变性，临床症状以共济失调、麻木、感觉异常为主。

维生素B12饮食摄入来源主要为动物制品，如瘦肉、鸡蛋、乳制品。内因子，作为胃壁细胞分泌的一种蛋白，可以与维生素B12结合，促进其在回肠末端的吸收。患有恶性贫血时，会产生可对抗胃壁细胞和内因子的自身抗体，导致胃壁细胞损耗、内因子分泌减少，最终导致维生素B12吸收减少。（内因子抗体试验可以证实该诊断，但其阳性率仅50%。）

看到这里，相信你应该能解答上面留的问题了。对了，正是因为患者目前循环性自身抗体的高水平表达，导致了维生素B12的假性增高（检测出的水平虽高，但真正对机体发挥功能的比例很低）。

那么，当患者维生素B12水平与其临床表现不一致时，怎么办呢？

作者明确指出了答案：可以行血清MMA检查来协助诊断。

维生素B12是甲基丙二酰辅酶A变位酶，即它能将甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A，后者为三羧酸循环的必不可少的一部分。如果缺乏维生素B12，甲基丙二酰辅酶A积聚并转变为MMA。

注意：MMA水平的升高对维生素B12的缺乏具有高度敏感性，但不具有特异性，年龄高的患者或有肾脏疾病的患者，其体内MMA水平也可能升高，尽管如此，在结合临床症状及其他检查后，足以鉴别维生素B12水平的真假了。

治疗

由于口服维生素B12有吸收受阻的可能，通常来讲，治疗恶性贫血推荐肌肉注射维生素B12，肌注的另一个好处是作用迅速。然而也有研究在比较了口服、肌注两种方案后，认为两者在长期疗效上无明显差别。对于该患者，检查发现MMA水平2.33μmol/L（正常范围＜0.40μmol/L），内因子抗体阳性，由此证实诊断为恶性贫血。予胃肠外+口服维生素B12治疗，临床症状明显改善。

随访

2个月后全血细胞计数结果为：血红蛋白11.0g/dL，白细胞计数4.2K/μL，血小板计数K/μL，平均红细胞容积78fL，LDH水平恢复正常。至此，患者恢复良好，治疗是比较成功的。继续予口服维生素B12和左旋甲状腺素片强化治疗。

原文刊载于JAMAClinicalChallenge19April,;(15):-

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