中药防治奥沙利铂神经毒性的作用及机制研究

2020-1-16 来源:本站原创 浏览次数:

奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)作为第3代铂类抗肿瘤药物,临床中主要治疗结直肠癌,对乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症也具有一定疗效。但患者在用药24~48h内出现急性神经毒性,累积剂量到一定程度会出现慢性神经毒性,目前仍无特别有效的治疗方案,多采用“stop-and-go”的方法,不但影响患者的治疗进程,而且影响患者的生活质量。L-OHP致周围神经病变(oxaliplatin-inducedperipheralneuropathy,OIPN)临床表现为患者远端肢体感觉麻木、迟钝以及疼痛。《素问?痹论》中记载:“其不痛不仁者,病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不通。皮肤不营,故不仁。”《素问?五脏生成》记载“血凝于肤者,为痹。”故OIPN属于“痹症”,中医临床主要采用益气温经、活血通络的治法。因中医药治疗手段研究成果日新月异,笔者查阅Pubmed、CNKI、万方、维普等几大文献数据库,对10余年中药防治奥沙利铂神经毒性的作用及机制研究进展进行综述。

1中药复方

1.1黄芪桂枝五物汤(HuangqiGuizhiWuwuDecoction,HGWD)

HGWD出自张仲景的《伤寒论》,由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成,具有补脾肺之气、合营通痹、益气温经的功效。临床上可以治疗颈椎病、肩关节炎、胸痹、荨麻疹、胃痛以及多发性神经炎等[1]。OIPN患者气血不足,无力抵御外邪的入侵,致经脉闭阻、血行不畅,HGWD被广泛用于治疗该病。杨洋[1]纳入60例病例,发现HGWD可改善OIPN症状,一定程度上恢复运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)。MNCV和SNCV用于诊断和鉴别各种原因的周围神经病变,Areti等[2]采用4mg/kgL-OHPipSD大鼠,造模4周后发现SNCV由(63.7±1.8)m/s显著降至(46.8±1.7)m/s,故HGWD能够通过改善OIPN的典型指标,发挥防止化疗外周神经毒性的发生及加重的作用。通过动物实验对其作用机制进行更为深入的探讨,顾展丞[3]发现L-OHP通过下调背根神经节(DRG)铂转入蛋白OCT2mRNA的表达,上调铂转出蛋白ATP7AmRNA的表达,进而调控铂在DRG内的蓄积,从而治疗OIPN。Cheng等[4]给予HGWD的提取物AC,发现该药可降低L-OHP导致的大鼠冷痛、机械痛以及改善DRG的形态学损伤,同时不影响化疗药物抗肿瘤的活性。

1.2当归四逆汤(DangguiSiniDecoction,DSD)

当归四逆汤同样出自《伤寒论》,由当归、桂枝、芍药、细辛、通草、甘草以及大枣组成。方中君药当归为补血通脉,臣药芍药辅养血益营,现代药理学研究发现其具有改善末梢循环障碍、镇痛镇静、调整血液循环的作用[5]。胡莹[5]预防性给予当归四逆汤后,发现中药组慢性外周神经毒性大鼠脊髓背角和DRG中N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)受体表达减少,磷酸化神经丝H(pNF-H)表达增加,且与行为学表现有明显相关性。NR2B受体参与脊髓神经元的兴奋性突出传递以及中枢敏化过程,Teng等[6]采用L-OHP造模后也发现NR2B受体的重要性,模型组NR2B在脊髓背角中的蛋白表达量显著升高。丁蓉[7]采用大鼠OIPN模型,发现DSD可减缓大鼠机械疼痛阈值下降程度,改善L-OHP对大鼠DRG细胞核仁大小的影响,从分子水平证明该药抑制DRG细胞离子通道TRPA1、TRPM8的激活。离子通道在OIPN中扮演者重要的角色,钠通道抑制剂如利多卡因、美西律可以缓解L-OHP导致的大鼠冷痛[8]。Descoeur等[9]证实L-OHP可以通过降低钾通道(TREK1、TRAAK)或者增加环核苷酸门控通道(HCN)表达来增强神经元兴奋性。此外,实验表明L-OHP是TRPM8及TRPA1的表达以及敏感性增加,导致机体冷痛[10-11]。故DSD作用机制靶点有可能是通过影响脊髓背角受体表达以及离子通道功能,进而改善OIPN症状。

1.3牛车肾气丸(Goshajinkigan,GJG)

日本汉方GJG由牛膝、车前子、泽泻、茯苓、地黄、山药、山茱萸、炮附子、牡丹皮、肉桂组成。实则出自我国古代《金匮要略》中的济生肾气丸,具有温肾化气、利水消肿的功效;主要治疗腰膝疼痛、下肢软弱、肾阳不足、水湿内停所致的肾虚水肿等。日本学者对此进行了非常深入的研究,Mizuno等[12]发现GJG可以预防OIPN,如L-OHP引起的冷痛,以及抑制DRG细胞中L-OHP引起的TRPA1、TRPM8mRNA表达的增加;给予TRPA1、TRPM8的抑制剂后,该作用被阻断,证明GJG发挥作用的机制可能是抑制TRP通道的功能。在慢性动物实验模型中,Kono等[13]发现,在给予2次/周、连续8周L-OHP后,给予GJG可有效改善模型动物的坐骨神经损伤,药动学结果表明,GJG中具有神经保护的化合物能够迅速吸收入血,抑制L-OHP引起的氧化应激现象。

1.4温络通(Wenluotong,WLT)

该方剂是由淫羊藿(30g)、老鹳草(20g)、桂枝(15g)、红花(10g)4味药组成,医院的内部方剂。Deng等[14]发现WLT可以缓解L-OHP导致的动物机械痛、改善DRG细胞及细胞核大小,同时能够逆转脊髓背角中星形胶质细胞的过度活化。胶质细胞过度活化亦是OIPN的表现之一,DiCesare等[15]首次证明了二者之间的关系,模型大鼠持续性鞘内给予小胶质细胞抑制剂minocycline以及星形胶质细胞抑制剂fluorocitrate,发现抑制剂显著缓解L-OHP引起的机械痛域,同时不影响动物的运动协调能力,且病理水平发现抑制剂可以降低活化的胶质细胞,但并没有改善L-OHP所引起的DRG细胞核仁皱缩。王媛媛等[16]采用Wistar大鼠建立L-OHP周围神经毒性模型,测定其机械疼痛阈值、尾部SNCV以及血浆神经生长因子(NGF)等指标,发现WLT可明显提高模型鼠疼痛阈值,提高SNCV及NGF水平。

1.5其他复方

魏晓晨等[17]通过检索各大数据库(Pubmed、EMbase、CNKI等)从建库至年9月补阳还五汤治疗L-OHP导致的OIPN的随机对照试验,Meta分析显示该复方可以有效预防OIPN的发生,且安全性较好。方灿途等[18]和孟金成等[19]发现双筋龙汤可通过上调L4~L5段的DRG中NGF的表达,同时调节大鼠外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞,促进机体免疫功能恢复,以达到治疗L-OHP致OIPN的目的。此外,临床研究人员对内科肿瘤患者给予不同方剂,发现桂龙通络方、芍药钩藤木耳汤、独活寄生汤可明显降低L-OHP导致的OIPN发生率,更有利于患者生活质量,且对化疗疗效无明显影响,不增加化疗的一般毒性[20-22]。

2有效成分

2.1姜黄素(curcumin)

姜黄最早记载于唐代的《新修本草》,主要产于中国、印度、日本等。姜黄素是从姜黄根茎中提取出来的天然多酚,具有抗炎、抗癌、抗氧化的作用。其联合L-OHP不但具有抗结肠癌活性而且能有效改善铂类药物引起的神经毒性。郭立达[23]采用姜黄素与L-OHP联合用药,发现其能改变结肠癌细胞(LoVo)形态学特征,显著降低LoVo细胞线粒体膜电位,对LoVo细胞有协同抑制作用,其机制可能为下调凋亡相关基因c-myc、survivin和HSP70表达,激活caspase-3和caspase-9的表达,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表达,促进促凋亡蛋白Bax表达,通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡。Mansour等[24]发现大鼠连续给予5周姜黄素(10mg/kg)后,发现该药能够降低铂类药物导致神经毒性的标志物神经降压素以及改善坐骨神经组织病理学染色指标等。

2.2左旋延胡索乙素(l-tetrahydropalmatine,l-THP)

延胡索是罂粟科多年生草本植物的干燥块茎。其最早的化学研究要追溯到19世纪60年代,Hsu等[25]首次从延胡索中提取分离出l-THP,同时做了一定的药理学实验。l-THP在中国应用于临床已40余年,有显著的镇静、镇痛、抗肿瘤、抗心律失常等药理作用。Guo等[26]发现l-THP具有显著的治疗化疗药物引起的疼痛作用,且作用呈剂量依赖性,同时给予多巴胺D1受体拮抗剂,镇痛作用消失,提示该化合物是通过此种机制发挥作用。

2.3人参皂苷Rg3(ginsenosideRg3)

人参作为传统中药,在我国有着悠久的药用历史。其具有广泛的药理作用,如保护肝脏、营养神经、改善心血管作用、提高免疫、抗疲劳、抗氧化应激以及抗肿瘤等[27]。同样,在L-OHP引起的神经毒性方面,陈群伟等[28]研究发现,SD大鼠每周ip人参皂苷Rgmg/kg2次后,能够回升NGF水平,减少DRG细胞的凋亡,证明该药具有一定的减缓铂类药物蓄积的毒性作用。

2.4尼奥宁(neoline)

尼奥宁是中药附子中不含酯基的二萜生物碱,具有增加心肌细胞活力、抗心律失常、抗失血性休克及微弱的正性肌力作用,同时能够杀伤癌细胞、镇痛以及具有杀虫作用[29]。日本学者Suzuki等[30]研究发现在分离的DRG细胞中,L-OHP能降低细胞存活率以及突起生长长度,而尼奥宁可显著改善此种情况,并有效增加突起长度,且存在一定的量效关系。此外,sc尼奥宁可以抑制L-OHP诱导的动物冷痛及机械痛,重要的是尼奥宁没有影响动物运动协调能力。

2.5天然冰片

天然冰片又称右旋龙脑[(+)-borneol],是樟科植物龙脑樟树或龙脑香树的新鲜枝、叶经提取加工制成的结晶。最早称为“龙脑”以示其珍贵,首见于汉末的《名医别录》,后以“龙脑香”之名收载于《唐本草》,以“冰片脑”见于《本草纲目》等。现代药理学研究表明其具有显著的镇痛、抗炎作用。Zhou等[31]研究发现天然冰片能有效改善L-OHP引起ICR小鼠的机械痛和冷痛,且该药可以阻断TRPA激动剂作用,说明天然冰片可能通过TRPA通道介导发挥镇痛作用。此外,天然冰片不影响动物的体质量和运动能力且未引起镇痛药物的耐受性。

2.6川芎嗪(tetramethylpyrazine)

川芎嗪是伞形科植物川芎的主要活性成分,具有活血化瘀、消炎镇痛的作用。有文献报道[32],川芎嗪能够通过抑制心肌缺血疼痛信号通路来治疗心绞痛;局部注射川芎嗪可抑制由三磷酸腺苷(ATP)、福尔马林、PGE2引起的急性痛[33];在慢性疼痛模型中,给予川芎嗪可显著延长机械痛和热痛的潜伏期[34];在大脑创伤性模型中,川芎嗪亦可通过抑制疼痛相关指标肽类神经递质P物质(SP)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、降钙素基因相关肽(CGRP)以及炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-12的水平来改善损伤导致的外周疼痛超敏[35]。在L-OHP引起的外周痛以及神经毒性方面,国内学者在临床上应用川芎嗪改善患者疼痛指数,发现静滴L-OHP前静滴川芎嗪mg,可以改善28%患者的神经毒性,神经毒性分级属I级,显著低于同类相关报道[36]。

3结语

随着当今社会癌症患者与日俱增,化疗药物所带来的周围神经病变亦成为现代医学研究的难点。因其无特效药、反复发作,无论是给临床医师,还是给患者及家属都带来严重的心理负担。所以寻找病症靶点、挖掘有效的治疗药物,具有深远的意义。回顾10余年中医药科研人员在防治L-OHP神经毒性方面的研究后不难发现,OIPN涉及多种作用途径,无论是在恢复离子通道正常功能,还是降低活化的胶质细胞以及影响细胞凋亡方面,中医药都显现出多成分、多靶点的治疗特色。故以中医理论为指导的传统中药的应用,对预防和治疗L-OHP引起的OIPN,提高患者生活质量发挥着不可替代的作用。

参考文献(略)

来源:苏晓琳,王江威,王长福,姜海,赵婉,杨炳友,匡海学,王秋红.中药防治奥沙利铂神经毒性的作用及机制研究进展[J].中草药,,49(13):-.

苏晓琳,王秋红

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