独一无二的会诊第三季第2期开诊啦文末

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第三季第2期：5月25日由华中科技大学同医院医院MDT团队领衔多位淋巴瘤领域权威专家一同在线与您共同探讨侵袭性淋巴瘤疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！

第二季第2期会诊精彩回顾

第二季第2期“独一无二”的医院周道斌教授担任主席，医院张薇教授介绍套细胞淋巴瘤的治疗进展，吉医院李佳医师、医院索晓慧教授、医院陈剑芳教授进行病例讲解，医院方美云教授、医院马艳萍教授、医院张敬宇教授、医院贾丛伟教授、医院汪玄教授、医院张炎教授担任会诊专家，共同探讨套细胞淋巴瘤的治疗。现将课程的精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。

年套细胞淋巴瘤治疗指南推荐及进展

1.套细胞淋巴瘤概述

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种特殊的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），近十年MCL年发病率1-2/人，占中国NHL的3.5%。MCL中位发病年龄60~70岁，III~IV多见，常结外侵犯，特别是骨髓、外周血液和胃肠道。MCL标志性特征为t(11,14)(q13,q23),CyclinD1+。中国年发布的数据显示MCL5年OS和PFS分别为35.5和8.8%，与欧美国家结果类似，现在的生存数据更优。

MCL根据组织学特点可以分为经典型、小细胞型、多形性变型、母细胞变异型、经典多形性变型、经典/多形性变型。其中经典型MCL和小细胞型MCL较常见，母细胞变异型预后较差。

免疫表型分型是患者鉴别诊断的重要方式，CD的加入对MCL和CLL鉴别有所帮助。Ki-67结合MIPI分层能够更好地预测MCL患者预后，指导个体化治疗，MIPIhigh+Ki-67＞30%的患者预后较差。TP53突变是影响OS和PFS的独立预后因素。SOX11阴性MCL属于惰性淋巴瘤，需避免过度治疗；CCND1mRNA高也是不良预后因素，但临床中不常用。

约有30%的MCL患者处于惰性临床期，称为冒烟型套细胞淋巴瘤（SMCL），包括约10%的白血病型MCL，3~5%伴t(11;14)的MBL以及原发于胃肠道的原位MCL，每2~3个月复查无肿瘤生长，至少跟踪6个月后可确定是否为惰性病程。

2.套细胞淋巴瘤一线治疗策略

SMCL一线治疗应观察等待。年亚洲淋巴瘤工作组发布的MCL亚洲诊疗共识强调了复发难治的MCL中BTKi的地位，以及unfit患者中苯达莫司汀的作用。传统CIT治疗方案如R-CHOP治疗MCL患者长期生存获益短，强化治疗方案R-HyperCVAD虽显著提高了疗效，改善了PFS但耐受性差。含阿糖胞苷的方案在治疗中可以取得很好的疗效，ESMO指南推荐fit患者在化疗方案中应加入阿糖胞苷。MCL-2及MCL3研究显示，R-maxi-CHOP方案和R-Ara-C交替+ASCT方案均不能克服TP53突变的不良预后。

在一线老年患者中传统CIT生存获益短，目前最成功的的方案为RBAC方案，虽显著提升了疗效但血液学毒性大。BRIGHT研究和StiL研究都表明，在年老或不适合移植的MCL患者中BR方案能带来显著的生存获益，但应注意感染的风险。

SHINE研究在BR方案中联合了伊布替尼，其结果值得期待。Triangle研究探索在年轻初治患者中伊布替尼维持治疗替代ASCT的可能性。Window研究采用PARTA（IR诱导治疗至CR，最多12周期）+PARTB（R-HCVAD/R-MTX-Ara-C，最多四周期）方案，结果显示PARTACR率可达88%，ORR%；PARTB之后CR率94%，ORR%，MRD-91%，取得了非常好的疗效。共发生3例死亡事件；无3~4级房颤或出血；在可评估患者中MRD阴性CR率为78%；在10个TP53突变的患者中仅A部分就有70%获得CR；共有9例复发，其中3例发生转化；PR组患者HES1表达水平高，CR组患者CTLA4及ITK基因表达水平高于PR组。患者3年PFS87%，OS97%，疗效可观。

IR一线治疗老年MCL患者ORR98%，3年PFS88%，OS95%。但该研究出现了老年患者因出血、房颤停药的事件，需要注意不良事件的处理。

3.套细胞淋巴瘤靶向治疗新选择

首次复发MCL患者56%后续治疗无效，PFS仅14个月，患者仍易复发，二线和三线MCL患者两年PFS和OS不足50%，一线未达CR的MCL患者应考虑二线治疗达到CR。BTKi、免疫调节剂、BCL-2抑制剂、mTOR抑制剂、硼替佐米等新型靶向药物为R/RMCL治疗带来新突破。现在无论年轻/年老患者首次复发均推荐伊布替尼单药治疗作为首选。复发MCLPoolanalysis显示，伊布替尼单药安全性显著优于免疫化疗及其他靶向新药，能够减少骨髓抑制的发生。

对复发/难治性MCL的既往治疗方案与伊布替尼治疗方案进行合并分析的伊布替尼7.5年长期随访显示，与＞1线后治疗相比，1线后治疗预后更好，能延长PFS近2倍，延长OS近3倍。

伊布替尼联合治疗方案在复发/难治MCL患者中可以获得很好的长期生存结果。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗r/rMCL的4年随访结果显示，中位随访47个月，ORR88%，CR58%，中位EFS16个月，中位DOR46个月，中位PFS43个月，中位OS未达到，获得非常好的疗效。PHILEMON研究显示，来那度胺联合IR方案能够改善TP53突变的r/rMCL患者预后。AIM研究显示，IB-VEN联合可用于治疗复发/难治或不适合化疗的MCL。此外，对MRD阴性的CR患者，中断治疗是可行的。ZUMA-2研究则显示KTE-X19CAR-T治疗BTKi耐药的r/rMCL患者达到了持久缓解。PD-1单抗在MCL中的应用有待进一步探索。

MCL1A~2A期患者可适合局部放疗，无症状的晚期惰性患者可定期观察监测。以伊布替尼、来那度胺、维奈托克为代表的新药在复发难治的MCL患者中疗效突出，未来将逐渐融入一线治疗。

病例一B细胞淋巴瘤病例分享

1.病例摘要:

患者男，47岁，.11.12因发现颈部淋巴结肿大7年，诊断非霍奇金淋巴瘤1个月入院。患者于年无明显诱因发现颈部淋巴结肿大，质韧，无压痛，未予重视。年5月颈部淋巴结增多、增大，最大3×4cm，年9月就诊于外院，血常规三系正常，淋巴细胞计数3.5×/L，LDHU/L。淋巴结活检：（右颈部穿刺）非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，倾向于弥漫大B细胞淋巴瘤。

骨髓穿刺：淋巴细胞异常增生，优质淋巴细胞占0.8%，成熟淋巴细胞占67.6%，骨髓活检显示淋巴细胞明显增多，间质性或灶性分布，胞体多偏小，染色质较粗糙，局灶性纤维略增生，Gomori+。流式细胞检查：CD19+细胞占淋巴细胞的43.17%，表达CD20；部分细胞表达CD5、CD23、CD38、CD43、CD22，不表达CD10、FMC7、sIgM，胞浆Lambda轻链表达占绝对优势，提示为表型异常的单克隆B细胞。IGH重排均阴性，PET-CT示全身多区域淋巴结肿大伴异常高代谢，SUVmax5.8。

2.诊断及治疗

该患者诊断为非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤），AnnArbor分期IV期B组，aaIPI评分为2分，高中危,；NCCN-IPI评分为3分，中低危；中枢神经系统侵犯评分2分，中危。患者采用4个疗程的R-CHOP方案化疗，.1.15由于LDHU/L同时给予R-CHOPE方案治疗。PET-CT示多发淋巴结肿大，SUVmax下降至4.0，评估疗效达到PR。随后给予该患者2个疗程R-ESHAP治疗，年3月评估肝肾功能、凝血功能、LDH均正常，PET-CT未见明显高代谢，进行随诊观察。患者淋巴细胞比例始终偏高，最高于.12.11达64.5%，双侧颈部浅表淋巴结明显增大，考虑病情进展。复查白血病免疫分型：可见5.15%异常B淋巴细胞。

淋巴结活检考虑淋巴结惰性B细胞淋巴瘤。

免疫分型显示B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。

FISH检测均阴性。诊断为慢性淋巴细胞白血病，Binet分期B期，Rai分期I期，IPI1分低危。.3.12患者口服伊布替尼，颈部淋巴结较前明显缩小，白细胞及淋巴细胞比例下降至正常范围。

3.讨论：

对于低危的CLL，FCR（BR）方案与伊布替尼交替使用达到CR，是否可以停药？

R-CHOP或其他化疗方案联合伊布替尼治疗DLBCL，在真实的临床情况下的选择和疗效？

贾丛伟教授：需要判断患者在初次诊断时是否有CLL背景。有可能第一次诊断为CLL发生DLBCL转化，第二次复发为惰性复发。

汪玄教授：患者第一次流式结果为FSC偏大的异常B细胞，CD5+，CD10-，可能是多形性MCL或CD5+的DLBCL，当时推断为CD5+的DLBCL，但存在CLL/SLL发生DLBCL转化的可能。第二次流式结果为FSC和SSC都偏小的异常B细胞，CD5+,CD10-，CD强阳性，CD79b、CD43、CD22及sIgM弱阳性，符合CLL表型特点。

张炎教授：患者在病程中未出现大B迅速进展的表现，年PET-CTSUVmax5.8，骨髓形态多数细胞偏小，因此治疗过程中惰性B细胞一直存在。第一次淋巴结活检标本为穿刺标本，对诊断存疑。后续患者可检查IGHV突变状态，若为非突变的患者用伊布替尼获益更大；若为突变患者伊布替尼或氟达拉滨都可以选择，氟达拉滨存在停药可能，伊布替尼停药前提为MRD转阴，伊布替尼联合方案的停药试验也正在进行中。

方美云教授：患者亚型判断需要结合多种参数，第一次患者Ki-67较高，不符合小B细胞淋巴瘤，但患者病程较长，第一次PET-CTSUVmax5.8，可能一直是偏惰性的淋巴瘤。

张薇教授：患者第一次诊断的病理存在争议，可以进行多中心会诊。后续发生病情反复时需要检测遗传学的变化。由于患者较年轻，应在CLL疗效基础上尽力追求MRD转阴。病例二1例合并膀胱肿瘤的复发套细胞淋巴瘤诊断和治疗

1.病例摘要：

患者男，71岁，因“发现多发淋巴结肿大10余天”入院。患者年8月尿常规潜血+++，尿蛋白+，就诊于外院，行泌尿系CT发现腹腔内及腹膜后多发肿大淋巴结。体格检查双侧颈部可及数个肿大淋巴结，较大直径约2×1cm，质韧，活动度可。膀胱颈病理诊断为乳头状尿路上皮肿瘤。PET-CT显示淋巴瘤累及胃、部分小肠和结肠；双侧颈部、双肺门、纵隔内、腹腔内肠系膜、腹膜后、双侧腹股沟淋巴结；脾脏；左侧睾丸。胃镜病理：胃+十二指肠B细胞淋巴瘤，胃粘膜慢性炎症伴糜烂，间质中大量大B淋巴细胞分布，免疫组化CD5+,CD20+++,CD10-，Bcl-6-，CyclinD1+，Ki-%左右。

骨髓象、骨髓病理及免疫分型提示骨髓未受累，细胞遗传学检测染色体基本正常，NGS检测KMT2D+，基因重排全部阴性。

2.诊断与治疗：

该患者诊断为膀胱肿瘤（乳头状尿路上皮肿瘤，T2bN0M0），套细胞淋巴瘤III期SEA期，高血压病2级（高危），右肾上腺结节。膀胱瘤治疗建议行术前化疗+根治性膀胱切除术，但可以在MCL治疗后进行。该患者进行3个疗程R-CHOP治疗，疗效评估为PR，后又进行3个疗程R-CHOP治疗，疗效评估为CR。休息3月余，PET-CT示新发右肾门淋巴结，评估为PD。患者采用2个疗程V-CHOP方案，因周围神经炎停药，PET-CT发现右侧肾上腺高代谢。休息6月余周围神经炎症状好转，PET-CT显示腹腔及腹主动脉旁再次出现多发淋巴结，PD。使用伊布替尼3个月，PET-CT疗效评估为CR。疫情期间患者未复查。

3.讨论：

该患者存在CyclinD1高表达，但未检出典型的细胞及分子遗传学特征，还需要进行哪些检查明确CyclinD1高表达的原因？

该患者检出KMT2D突变，可能是导致合并膀胱肿瘤的原因。使用伊布替尼后患者尿红细胞明显减少，是否可能是伊布替尼的疗效？

马艳萍教授：患者为膀胱癌合并MCL，较为罕见。患者在第一次治疗后由于经济原因未及时维持治疗较遗憾。同时，患者发现KMT2D突变是否与膀胱癌发生发展有关需要在临床中探讨。

贾丛伟教授：结合患者年龄、发病特点及免疫组化结果，MCL诊断没有问题。患者蛋白水平CyclinD1+但CCND1-，可能是由于CCND1并非异位重排，而是扩增，引起CyclinD1蛋白水平异常。患者膀胱肿瘤病理报告不规范，如果是低级别、恶性程度未定、非浸润的尿路上皮肿瘤，则可以剃除膀胱肿瘤部位并灌洗。胃镜下标本可以做FISH和基因检测，但需要及时福尔马林固定。

方美云教授：患者肿瘤细胞染色体检查和基因检查最好采用新鲜淋巴结检测，因为骨髓未受累，流式多为阴性的。患者治疗可以尝试R2方案，来那度胺可能对膀胱癌有益。

张薇教授：由于淋巴瘤患者免疫监控异常，可能发生第二肿瘤。MCL对药物比较敏感，而实体瘤早期发现早期手术非常重要，因此该患者膀胱癌治疗可以提前。蒽环类药物可能对膀胱肿瘤有效，但伊布替尼为BTKi，对膀胱上皮肿瘤作用有限。由于伊布替尼影响血小板功能，膀胱癌术前一周应停用伊布替尼。病例三伊布替尼治疗老年套细胞淋巴瘤病例分享

1.病例摘要：

患者男，81岁，年7月因发现血细胞异常1年余入院。患者.10.17体检发现WBC12.93×/L，LY%66.3%。骨髓涂片：淋巴细胞比例明显增高，以成熟淋巴细胞为主。入院辅助检查CBC：WBC17.49×/L，LY%79%；生化：UAμmol/L，β2MG3.36mg/L，ESR27mm/1h。骨髓涂片：淋巴细胞比例明显增高，61%，部分淋巴细胞形态不规则。血片：淋巴细胞76%。骨髓活检：可见异常淋巴细胞散在、成簇分布（30~40%），免疫组化CD5部分+，CD20+,PAX5+,CyclinD1部分弱+，CD19部分弱+，CD23-，CD3-,LEF1-,CD10-,SOX11NS，诊断考虑B细胞淋巴瘤骨髓侵犯。

外周血免疫分型：有核细胞中可见57.86%单克隆B淋巴细胞（CD5dim，CD10-），考虑为小B细胞淋巴瘤。

患者染色体核型分析正常，FISH存在31.5%IGH/CCND1，TP53-。PET-CT未见明确的外周淋巴瘤累及病灶。

2.诊断与治疗：

患者诊断为非霍奇金淋巴瘤-套细胞淋巴瘤IV期A，累及骨髓，MIPI7分高危；MIPI-c高中危。.8.10予患者CO方案，期间出现急性冠脉综合征、IV度骨髓抑制和粒缺发热、肺炎。.9.3开始使用伊布替尼mgqd口服，一般状态良好，外周血象正常，拟复查骨穿。

3.讨论：

该患者启动伊布替尼治疗的时机

何时停药？

巩固治疗的选择

贾丛伟教授：CD11c是毛细胞白血病的特异性标记物，毛细白白血病在罕见情况下也会表达CyclinD1，需除外毛细胞白血病。骨髓Ki-67评估不准，易受干扰。

张炎教授：患者怀疑惰性MCL，可以进行一段时间的等待观察，6个月时增长速度较慢可以不进行干预；若白细胞增长速度较快需要注意。患者有多年高血压和结核，使用伊布替尼应谨慎。若出现治疗指征，可以使用R2方案，但剂量应谨慎，避免骨髓抑制。

张薇教授：患者SOX11+，可能不是惰性MCL，但需要更多的指征。淋巴结活检帮助可能更大。不能控制的心脏疾病或触发心律失常是伊布替尼使用的相对禁忌症，该患者由于血小板太低不能用阿司匹林，可以选用R2，等待血象恢复，使用R2+抗血小板药物。

汪玄教授：患者免疫分型符合CD5+、CD10-的小B细胞淋巴瘤免疫表型，是非常典型的MCL特点，诊断没有问题。总结

在各种指南和临床试验之外，病例讨论会对临床医生有很大帮助。希望这种讨论推动临床医疗的进步，也希望类似活动多多开展。

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