病例分享多种脂酰辅酶A脱氢酶缺陷病
2017-9-12 来源：本站原创 浏览次数：次病例分享
医院神经内科
主持宋学琴病例分享卢珊
病例信息
患者女性，15岁，学生主因间断四肢无力半年，加重20天入院
现病史
患者于半年前体育活动后出现四肢无力，双手可持物，双臂上举费力，可平路行走，上楼梯、蹲下站起费力，休息后症状缓解，无晨轻暮重，无恶心、呕吐，无头痛、头晕，无四肢麻木及感觉异常，无眼睑下垂、视物不清，无饮水呛咳及吞咽困难，未予重视。后上述症状间断发作，多于活动后出现，休息可缓解，未予治疗。20天前，患者因胃部不适，恶心、呕吐，进食差，再次出现四肢无力，症状较前加重，抬头费力，行走困难，上楼梯、蹲下站起不能。曾就诊于外院，拟诊为“重症肌无力”，给予“甲泼尼龙琥珀酸钠”治疗，症状未见明显改善，现为求进一步诊治就诊于我院，并收入院治疗。
◆患者自发病以来精神可，饮食可，大小便正常，无发热，体重较前无明显下降。
◆既往史：体健。否认遗传病史，否认外伤、输血史，否认食物及药物过敏史，预防接种史不详。
个人史：生于原籍，久居当地，未到过牧区及疫区，无烟酒嗜好，否认毒物及有害物质接触史。否认性病、冶游史。
◆家族史：否认家族中父母及兄弟姐妹有类似病史，否认家族中有遗传病及传染病病史。
体格检查
◆T37.0℃，P次/分，R21次/分，BP/mmHg
心肺腹查体未见明显异常。
◆NSPE：神情，语利，反应力、定向力正常。双瞳孔正大等圆，直径约3.0mm，眼球各方向活动充分自如，无眼震，双侧额纹对称，无鼻唇沟变浅，伸舌居中。颈屈肌肌力Ⅳ级，颈伸肌肌力Ⅳ级，双上肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅱ级，远端肌力Ⅴ级。双上肢腱反射（++），双下肢腱反射消失。感觉系统查体未见明显异常，共济查体欠合作。
◆血常规、凝血常规、尿常规、便常规、自身抗体、免疫球蛋白、补体、风湿三项未见异常
◆生化全项：CKU/L，CKMBU/L，ALTU/L，AST0U/L，LDHU/L
◆乙酰胆碱受体抗体：1.0nmol/L（参考区间0.50）
◆胸部CT：1.胸腺区异常密度，建议结合临床；2.左肺下叶条索
◆腹部超声：肝胆胰脾肾未见明显异常
◆心电图：1.窦性心动过速2.T波改变
◆心脏超声：心脏结构未见明显异常，左心收缩功能正常
肌电图结果
肌肉活检
前两张图是HE染色，第三张是ORO染色
这张是油红O，染脂肪的
肌纤维内的脂肪代谢（线粒体内b氧化）异常，所以会沉积在细胞内。所以油红O中脂滴增多。但其他染色在处理时溶解，变成所谓的“空泡”。
诊断“脂质沉积性肌病”
患者肌肉病理诊断为脂质沉积性肌。但不能仅仅满足于病理诊断，脂质沉积性肌病经过基因证实的已有9种分型，如下图
入院后嘱患者低脂高糖饮食，给予口服维生素B2片10mg3/日，辅酶Q10胶囊10mg3/日，艾地苯醌片30mg3/日，左卡尼汀、甲泼尼龙琥珀酸钠、磷酸肌酸钠、二丁酰环磷腺苷钙、复方三维B静脉输液治疗。
代谢筛查：1.本次结果显示丙酮酸增高，提示酮尿；2.4-羟基苯乳酸增高，可能继发于肝功能损伤；3.2-羟基戊二酸及3-羟基戊二酸增高。提示患者可能存在戊二酸尿症。
患者住院15天后症状好转出院，查体：上楼梯、蹲下站起不能，颈屈、伸肌肌力Ⅴ级，双上肢近端肌力Ⅴ-级，双下肢近端肌力Ⅳ+级。出院一个月后随访，查体：上楼梯、蹲下站起可，颈屈、伸肌肌力Ⅴ级，双上肢近端肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ+级。
随访时复查血尿代谢结果：未见异常。家属要求复查肌肉活检，病理结果：肌组化大致正常。
第一张是HE，第二张是油红O
基因检测结果：该样本分析到ETFDH基因有2个杂合突变，分别来自父亲和母亲，此基因变异为复合杂合变异。
这一型就是那个核黄素反应型的，随后治疗调整为仅吃维生素B2。既经济又有效！
最终基因诊断：多种脂酰辅酶A脱氢酶缺陷病（MADD），还有一个名字是:戊二酸尿症2型。
多种脂酰CoA脱氢酶缺陷（multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，MADD）即戊二酸尿症II型（GAII型），是一种以反复发作的非酮症或低酮症性低血糖、代谢性酸中毒、轻度高氨血症和脂质沉积性肌病为特征的常染色体隐性遗传的代谢综合征。由电子转运黄素蛋白(ETFA/B)或电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变所致。
MADD分为新生儿型及晚发型。在我国约90%LSM的病因为晚发型MADD，表现为脂质沉积性肌病伴或不伴周围神经损害。
临床特点：
1.2-64岁均可起病，10-40岁好发，男女比例相当，可有同胞发病。
2.剧烈活动、饥饿、寒冷、感染和妊娠等应激状态可为LSM发作的诱发因素。
3.起病隐匿，慢性或亚急性病程，呈持续性或波动性肌无力，肌无力症状可有自发缓解。
4.患者多以运动不耐受起病，表现为行走数百米即出现明显疲劳伴肌肉酸痛，休息后可缓解。
90％以上的脂质沉积性肌病患者有四肢近端和躯干肌肉受累，表现为蹲起费力，上楼困难。多数患者躯干肌和颈伸肌群受累严重，表现为抬头无力，严重时出现“垂头”征。当患者咀嚼肌受累时，不能吃较硬的食物，进食期间需要多次停顿休息，类似重症肌无力的病态疲劳现象，但无明显晨轻暮重表现。部分患者可有不同程度的吞咽困难。轻症患者肌萎缩不明显，重症者可见肢体近端和躯干肌肉萎缩，椎旁肌尤为显著。患者正常坐位时头低垂，由于椎旁肌明显萎缩，脊椎棘突清晰可见。
患者可有肌肉疼痛或压痛、发作性呕吐或腹泻。部分患者在病情加重期间可能出现横纹肌溶解。一些患者不耐受高脂肪和高蛋白饮食，腹部B超检查可发现有轻至中度脂肪肝。
实验室检查：
1．肌电图检查：针极肌电图检测：主要表现为肌源性损害。
2．血清学检查：血清肌酸激酶可正常或轻至中度升高，多在U/L以下，伴有横纹肌溶解时，可超过U/L。
3．生化检查：①发作期尿有机酸分析示戊二酸、挥发性短链有机酸(异戊酸、异丁酸)、乙基丙二酸、3-羟基异戊酸、2-羟基戊二酸、己二酸、辛二酸等浓度升高；②血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高。少数患者可有无症状性低血糖和高氨血症。
4．肌肉病理：光镜：①HE染色肌纤维内可见大量散在的细小圆形空泡，严重者可见融合的大空泡，肌纤维呈破碎样外观；坏死和再生纤维罕见；②MGT染色可见散在的红染纤维，但不是典型的不整红边纤维(RRF)；③ORO染色显示肌纤维内空泡为脂肪沉积，两型肌纤维均可受累，以I型肌纤维为主。
5．分子生物学检查：基因分析可见ETFDH/ETFA/ETFB基因突变。
单用核黄素治疗(30～mg/d)，1-2周后临床症状开始有改善，4-6周后肌力明显恢复，1-3个月后多数患者体力劳动或运动能力完全恢复正常，少数患者仍不耐受高强度的体力活动。尿有机酸、血脂酰肉碱水平随临床症状的改善可以逐渐恢复。有些患者使用大剂量辅酶Q10(～mg/d)治疗也可取得很好的效果。肉碱可作为核黄素治疗的辅助用药，但并不增加疗效。
预后：多数患者服用核黄素3～6个月后可停药且无复发。少数患者在感染或劳累后可出现肌酸痛无力，给予补充核黄素后症状可再次缓解。长期服用小剂量核黄素可避免上述症状复发
临床上主要与：1.重症肌无力2.Lambert-Eaton综合征3.多发性肌炎4.线粒体肌病相鉴别
一般建议小剂量B2治疗。还有要注意避免复发的因素:感染，劳累，饥饿等，避免过度运动，低脂饮食，避免饥饿或过饱等。绝大多数就不再复发来找了。
发言与讨论
发言与讨论：
季光省二院：四肢近端无力，症状波动性，乙酰胆碱受体抗体阳性，胸腺似乎也有异常，不能排除重症肌无力
锦：肌电图重复点刺激有异常吗
卜医院：女性，四肢无力，近端为主，查体下肢键反射减弱，定位于，脊髓前角细胞，周围神经，神经肌肉接头，肌肉，结合患者激酶偏高，定位于肌肉，接下来为定性，四肢无力的表现太多，同像异病，糖原，脂质，线粒体，肌营养不良等均可出现，患者身材矮小吗，听力怎样
宋学琴省二院：患者发育正常，听力正常
锦：双侧对称性波动性肌无力定位于神经接头，肌肉
锦：下一步需要肌肉活检进一步证实
王颖神内省二院：那考虑肌肉病，和乙酰胆碱受体抗体阳性有什么关系呢
爬楼学习：患者青少年时期发病，病程缓慢进展，以四肢近端对称性无力为主，累及颈肌。肌电图呈肌源性损害，血清CK检测显著升高。结合肌肉活检可见空泡，油红O染色阳性（可惜不会看病理）诊断“脂质沉积性肌病”真典型的教学病例。静听宋老师讲解，我们慢慢学习
卜医院：那么老师不同基因缺陷，有不同的治疗吗？
王佩保定一中心神内：进群学习，波动性肌无力，激酶高，肌电图肌源性损害，支持代谢性肌病，其他不会了，听宋老师讲课。
医院：跟线粒体肌病的治疗相似，这是不是如中医上说的“异病同治”呢。
卜一：片子做的真好看，家属的意愿也让我们开了眼界，原来，肌纤维的损害也是可逆的，病人是我们最好的老师
王佩保定一中心神内：陈神有几例戊二酸血症病人，极度消瘦，无力，维生素B族戏剧性好转
经典教学病例，每一个知识点讲解的都很详细，但需要慢慢消化学习（对我这小学生来说）！临床上遇到四肢无力、慢性起病的神经肌肉病患者，诊断思路不清楚，靠仅有的肌电图肌酶检查还是明确不了方向，希望宋老师多分享肌肉疾病，学习一下诊断思路以及肌肉病理的初步判读，谢谢宋老师，辛苦了
高占强：如果有脑实质改变，经治疗随着病情的好转，脑实质的损害会有好转吗？
宋学琴：我们有这类病人20多例，医院有60多例，未听说累及脑部。
朱一飞省二院：有个问题，脂质沉积症发病率如何？占肌病的几率多大？
宋学琴：文献中说占肌肉活检病例的3--9%。应该差不多是这个比例，咱们科我做了多例，发现20大几例，初步估算是百分之三点多吧。
卢珊省二院：脂质沉积不同分型在不同国家的发病率都有差别，现在还没有统一的人群发病率，国内几个大型病理中心的报道，脂质沉积在肌肉病中的比率在3-9%，高于邻国的发病率
高占强：一大早想再问个问题，昨晚分享的病例，考虑是因基因异常造成的，如果是这样，怎样解释有的病人一次治疗后可以不再复发，是改变了基因？还是什么原因呢？这也是我昨晚问的:患者需要长期或间断治疗问题所在。因知识欠缺，所问问题可能有点幼稚。
宋学琴：这个问题非常好！关于复发我考虑了很长时间。在病人复查肌活检发现正常时，这个结果出人意料，推测体内能进行部分代谢，所以曾经沉积的脂肪被利用产能。
分享DN神经地带，让更多的人加入DN神经地带
赞赏
健康热线：