CellMetab稳妥乙酰辅酶

大家好，我是龙凝。本次介绍一篇近期发表在CellMetabolism上的关于乙酰辅酶A合酶2促进骨髓瘤发生的文章，题目为Acetyl-CoASynthetase2:ACriticalLinkageinObesity-InducedTumorigenesisinMyeloma。本文的主要作者ZongweiLi等来自德克萨斯大学，该大学以提高美国社区生活质量为己任，融合学习，文化交流和社区服务，为学生融入社会提供良好基础和准备。

肥胖会引起代谢、内分泌和免疫方面的变化，这些变化与癌症密切相关。流行病学研究表明，肥胖是多种类型肿瘤的主要危险因素，肥胖可通过介导炎症发生、激素改变、胰岛素抵抗和肠道微生物群失调进而诱发癌症。然而，肥胖诱发癌症具体的分子机制仍不明确。

多发性骨髓瘤是恶性浆细胞的克隆性扩张引发的常见血液系统恶性肿瘤，研究表明肥胖的人患骨髓瘤的风险更高，BMI指数与骨髓瘤的发病率、不良预后以及从无症状良性阶段向恶性阶段的转变呈正相关，说明肥胖在病因上与骨髓瘤的发病机制有关。然而，肥胖与骨髓瘤二者之间的分子机制尚不明确。

本文作者通过研究肥胖对骨髓瘤患者代谢的改变，表明乙酰辅酶A合酶2在缺氧、缺糖、低血清等代谢应激条件下，可催化产生乙酰辅酶A，促进恶性浆细胞生长和存活，并增强致癌蛋白干扰素调节因子4的稳定性而促进骨髓瘤的发生，提示我们乙酰辅酶A合酶2是潜在的抗肿瘤靶点。（见下图）

GraphicalAbstract

首先，作者利用转录组测序比较正常体重和肥胖患者之间的代谢变化，结果发现乙酰辅酶A的代谢过程要显著强于其他代谢过程，而乙酰辅酶A的产生依赖于乙酰辅酶A合酶的作用，因此作者又对正常体重和肥胖患者之间的乙酰辅酶A合酶的表达进行分析，结果发现肥胖骨髓瘤患者的乙酰辅酶A合酶2的表达显著增高，说明乙酰辅酶A合酶2在肥胖骨髓瘤患者中高表达，可能介导骨髓瘤的发生。

接下来作者对乙酰辅酶A合酶2在肥胖骨髓瘤患者中发挥的功能进行探索，基因敲除是研究蛋白质功能的常用手段，作者对乙酰辅酶A合酶2的基因敲除后，骨髓瘤细胞的增殖被显著抑制，并且使用经典的乙酰辅酶A合酶2的抑制剂也能够显著抑制骨髓瘤细胞的扩增，说明乙酰辅酶A合酶2能够介导骨髓瘤的发生。

特别需要注意的是，将脂肪细胞与骨髓瘤细胞孵育后，骨髓瘤细胞中乙酰辅酶A合酶2的表达升高，说明乙酰辅酶A合酶2的表达受到脂肪细胞的调控。作者进一步筛选了6种已知的脂肪细胞分泌的细胞因子，结果发现添加重组血管紧张素II，骨髓瘤细胞培养以剂量依赖性方式显著增强乙酰辅酶A合酶2表达，并且血管紧张素II的加入也增强了骨髓瘤细胞的集落形成，说明乙酰辅酶A合酶2由血管紧张素II介导产生最终促进骨髓瘤的形成。（见下图）

Figure1.血管紧张素II促进乙酰辅酶A合酶2的产生

为了研究乙酰辅酶A合酶2诱导骨髓瘤生长的机制，作者利用免疫共沉淀结合质谱技术鉴定与乙酰辅酶A合酶2存在相互作用的蛋白质，结果发现干扰素调节因子4覆盖率最高，说明干扰素调节因子4是乙酰辅酶A合酶2的互作蛋白。作者接下来进一步阐明乙酰辅酶A合酶2如何调节干扰素调节因子4的功能，蛋白酶体抑制剂及溶酶体抑制剂的使用表明乙酰辅酶A合酶2能够抑制溶酶体对干扰素调节因子4的降解，提高干扰素调节因子4的稳定性。由于乙酰辅酶A合酶2参与蛋白质赖氨酸乙酰化的调节，因此作者猜想乙酰辅酶A合酶2通过乙酰化调节干扰素调节因子4的功能，乙酰辅酶A合酶2抑制剂处理结果显示乙酰辅酶A合酶2抑制剂能够抑制干扰素调节因子4乙酰化水平，说明乙酰辅酶A合酶2通过乙酰化，稳定干扰素调节因子4，进而促进骨髓瘤的发生。（见下图）

Figure2.乙酰辅酶A合酶2通过乙酰化，稳定干扰素调节因子4

总之，本文阐明了肥胖诱导骨髓瘤发生的具体机制，并且为治疗肿瘤相关疾病提供了新思路。

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