痛性糖尿病周围神经病变的药物治疗进展

痛性糖尿病周围神经病变的药物治疗进展

作者：章晓燕刘芳

来源：中华糖尿病杂志年11期

糖尿病周围神经病变(DPN)的防治一直以来都是临床的难点。DPN的发生与高血糖、血脂紊乱、胰岛素抵抗及慢性炎症导致的氧化应激、血管性缺血缺氧等有关。DPN的治疗主要包括：(1)加强血糖控制和危险因素管理；(2)针对发病机制治疗；(3）止痛。疼痛是DPN的主要症状，约1/3的DPN患者可有神经痛，且2型糖尿病(T2DM)患者神经痛的发生率高于1型糖尿病(TIDM)。神经痛的机制仍未完全明确，可能的机制包括外周机制学说与中枢机制学说。由于DPN的麻木、刺痛、烧灼痛等症状严重影响患者生活，往往造成失眠，甚至会因为不堪其扰而悲观失望，引起自杀倾向，因此，对症止痛是DPN治疗的重要环节。

一、药物治疗

1．抗抑郁药：(1)三环类抗抑郁药物(TCAs)：阿米替林(Amitriptyline)用于治疗痛性DPN的起始剂量为25mg/d，后逐渐增加剂量以达有效剂量或患者最大耐受剂量mg/d。常见不良反应有口干、瞳孔散大、直立性低血压、心率增快、尿潴留和便秘，以及嗜睡、体重增加等。(2)选择性5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)：度洛西汀起始剂量为60mg/d，餐时服用，逐渐增加剂量至有效剂量或患者最大耐受剂量（不超过mg/d），7-14d就可以起效。度洛西汀常见不良反应为恶心、嗜睡、头晕、食欲下降和便秘。文法拉辛对于糖尿病痛性神经病变治疗有效。度洛西汀和文法拉辛均每日仅需要服用一次，但文法拉辛的滴定期较度洛西汀长（3周）。SNRIs类药物可能影响空腹血糖，因此服用者需要酌情调整降糖药物。

2．抗惊厥药物：加巴喷丁(gabapentin)推荐起始剂量为mgd，可逐渐增加剂量至mg/d。普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病变的证据比较充分，单一给药方案，线性药物代谢动力学，且不需要长期剂量调整，成本效益比也优于加巴喷丁。普瑞巴林的初始剂量应为50mg，每日3次，并可基于疗效和耐受性在第1周内将剂量增至mg/d。普瑞巴林和加巴喷丁治疗常见不良反应为嗜睡、头晕、外周水肿、头痛和体重增加。其他的抗惊厥药物治疗DPN神经痛作用有限。

3．阿片类镇痛药：多项随机对照试验结果表明，阿片类药物曲马多、羟考酮、吗啡和塔喷他多可有效缓解神经病理性疼痛。曲马多起始剂量为mg/d，分剂量使用，需要时可逐渐增加剂量至有效剂量或患者最大耐受剂量（不超过mgd）。曲马多常见不良反应包括便秘、恶心和头晕。羟考酮属于纯阿片受体激动药，镇痛强度是吗啡的1.5-2.O倍，其代谢产物主要经肾脏排泄，其镇痛效果无封顶效应，其控释片具有良好的药动学特点和良好的药效学效果。他喷他多(Tapentadol)是一种新型双重作用方式的中枢性镇痛药，他喷他多通过两种互补的作用机制实现更加强效的镇痛效用，。它既是μ阿片受体激动药，又是去甲肾上腺素重吸收抑制药，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用，其效能介于吗啡和曲马多，但他喷他多比其他阿片类镇痛药更不易产生镇痛耐受性和依赖性，不良反应较轻，副作用小。他喷他多可防止作为毒品滥用。阿片类药物重要的副作用包括耐受性、撤药综合征以及滥用的风险。这类药物常见不良反应为便秘、恶心、呕吐、支气管痉挛和情绪变化。

4．局部治疗药物：局部用药治疗神经病理性疼痛的理论优势为，减少副作用，无药物间的相互作用，通常不需要剂量滴定。如已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的利多卡因贴皮剂、辣椒素软膏、消心痛喷剂、硝酸甘油贴膜剂等。

二、指南推荐

对于痛性DPN的治疗，药物治疗是为了减轻绝大部分患者的症状，用药方案应做到个体化。用药剂量应从小剂量开始，尤其对老年患者和易于出现不良反应的患者。大部分药物的剂量应缓慢滴定，以减轻副作用。由于外周神经病理性疼痛的特点是在夜间较重，所以增加夜间短效药物的剂量可能是有益的。

来白英国的一项随机、双盲、对照研究表明，对于慢性糖尿病周围神经痛，普瑞巴林、阿米替林和度洛西汀的镇痛效果没有显著差异，但普瑞巴林可以改善睡眠质量。一项Meta分析比较了度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁、文拉法辛、阿米替林等多种止痛药物的疗效，结果表明加巴喷丁最有效，阿米替林安全性最差。但Grieheler等分析了7年1月至年4月共例患者、27种治疗痛性DPN止痛药物的65项随机对照临床试验，Meta分析表明，SNRIs、局部辣椒素、TCAs、抗惊厥药治疗痛性DPN短期疼痛较安慰剂好，尤其是卡马西平、文拉法辛、度洛西汀和阿米替林，但是药物相互之间的疗效比较尚不能完全明了。

痛性DPN的多重用药和合并症增加了药物一药物相互作用(DDIs)和药物一疾病相互作用(DCIs)风险。Johnston等在8年7月1日至年10月1日期间，在例DPN患者中收集了潜在的DDIs和DCIs数据，并计算人组后6个月内产生的医疗费用。统计分析表明，普瑞巴林较度洛西汀在潜在DDIs和DCIs的发生频率上较少，并且度洛西汀治疗组中，后期的医疗费用大幅度提升。

美国神经学学会(AAN)、美国神经肌肉和电生理诊断医学协会(AANEM)、美国躯体医学与康复协会(AAPMR)基于循证医学研究的结果，对目前治疗糖尿病神经性疼痛的各种药物的疗效做了推荐等级。

英国国家健康与临床优化研究所(NICE)年神经性疼痛药物治疗临床指南推荐：一线阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁、普瑞巴林；二线曲马多；三线辣椒素。美国神经病学学会推荐普瑞巴林作为痛性糖尿病周围神经病变的一线治疗药物，而阿米替林、度洛西汀、文法拉辛、加巴喷丁、阿片类药物和局部使用辣椒素则被归类为治疗疼痛症状可能会有效的方案。欧洲神经科学协会联盟推荐TCAs、SNRIs、加巴喷丁和普瑞巴林作为痛性糖尿病周围神经病变的一线治疗药物，而曲马多和阿片类药物则作为二线治疗药物使用。多伦多糖尿病神经病变国际共识小组推荐三种药物作为痛性神经病变起始治疗选择：TCAs、度洛西汀和抗惊厥药。美国内分泌医师协会糖尿病临床实践指南推荐TCAs、抗惊厥药以及SNRIs。当一线药物单药治疗无效时推荐一线治疗药物联合使用；假如仍不能充分控制疼痛症状，建议加用阿片类药物，如曲马多和羟考酮。

最近，Ziegler和Fonseca对上述痛性DPN治疗的五个指南进行了比较分析后认为，各项指南制定的依据间存在较大的不同，虽然度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁和TCAs是主要的治疗药物，但是对于具体个体而言，如何选择哪类药物及何种药物需要结合患者的具体情况。如合并症情况，是否合并睡眠障碍、抑郁、焦虑、肥胖等；药物本身安全性和耐受性；药物与药物之间的相互作用；长期使用的安全性；老年人的用药特殊的副作用问题等。

我国年发布的《痛性周围神经病的诊断和治疗共识》中对不同的痛性周围神经病的药物治疗参考欧洲神经病学会的推荐，药物治疗应遵循个体化原则，根据患者的合并症及药物副作用选择合适的一线用药，一般采用单药治疗，从最小剂量开始，每3-7天逐渐增加1个剂量单位，逐渐增加剂量到满意疗效，判断的指标为：(1)疼痛显著缓解f缓解50%）；(2)可以忍受的不良反应(根据患者的判断而非医生的判断）；(3)患者的活动和社会功能改善。

三、联合用药

对于药物治疗后疼痛不缓解的患者，下一步治疗方案是应该增加单药治疗剂量还是联合另一种推荐的药物，这一问题目前还没有相关的临床证据。迄今最大规模的关于糖尿病周围神经痛治疗的COMBO-DN研究显示，度洛西汀和普瑞巴林标准剂量联合治疗的效果并不优于二者的高剂量单药治疗。另外关于联合用药物的安全性问题也是值得







































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