PNASandNatMed两全其酶

今天与大家分享两篇分别发表在PNAS及Naturemedicine上的系列文章。

脂肪代谢在机体内的作用是至关重要的，现代研究发现，其不仅与肥胖相关疾病密切相关，而且与癌症进展有重要联系。在脂肪代谢中，脂肪生物合成的关键限速酶乙酰辅酶A羧化酶（ACC）十分引人注意。它不仅是在脂肪合成中提供了初始底物丙二酰辅酶A，而且丙二酰辅酶A本身又是脂肪酸氧化的抑制剂因此又影响到了脂肪酸降解。对于ACC，它有两个活性区域（biotincarboxylase(BC)domainandacarboxyltransferase(CT)domain）。现在针对ACC中CTdomain设计的抑制剂已初见成效，然而因为现有抑制剂与ACC的交互界面多为疏水界面，因此对于抑制剂疏水性的要求很大程度上影响了对其成药性的进一步优化。不过，在BCdomain中有一段亲水肽，既是ACC二聚化位点又包含AMPK在ACC上的磷酸化位点（ACC磷酸化也将减弱其活性）。因此作者尝试通过基于结构的药物设计来探寻更具成药性的ACC抑制剂。他们建立了一系列针对这一段亲水肽的别构抑制剂，并且发现其中的ND-在体内外实验中都具有降低肝脏脂肪化的作用。进一步实验研究表明，ND-正是通过干扰二聚化显著降低了ACC活性，从而实现降低脂肪合成同时促进脂肪降解的作用。然而，作者并没有停下脚步，因为癌细胞的增殖往往需要合成大量脂肪，所以他们设计的ACC抑制剂是否可以发挥抗癌作用呢？并且他们设计ACC抑制剂是否只能作用在肝脏呢？为了回答上述问题，他们选择了在体内分布更广泛且可口服的ND-进行了抗小细胞肺癌的实验。首先他们发现无论在体内外实验中ACC对于肿瘤细胞生长都是至关重要的；进而他们阐明了ND-通过抑制ACC二聚化达到抑制脂肪合成和肿瘤增殖的作用。

综上所述，他们完成了ACC抑制剂基于结构的药物设计与优化，开展了靶标功能的验证，最终实现了药物作用范围的延伸。思路清晰，工作系统，值得大家参考。

原文出处：

Harriman,G.etal.Acetyl-CoAcarboxylaseinhibitionbyND-reduceshepaticsteatosis,improvesinsulinsensitivity,andmodulatesdyslipidemiainrats.PNatlAcadSciUSA.doi:10./pnas..()

Svensson,R.U.etal.Inhibitionofacetyl-CoAcarboxylasesuppressesfattyacidsynthesisandtumorgrowthofnon-small-celllungcancerinpreclinicalmodels.NatMed.doi:10./nm..()

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