EASD2016许樟荣教授梳理点评神

中国人民解放军第医院许樟荣发自德国慕尼黑

《中国医学论坛报》EASD专题策划

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许樟荣教授在EASD现场

慕尼黑时间9月15日，一场糖尿病神经病变的专题研讨会在EASD上举行。

来自哈佛大学医学院的RoyFreeman教授介绍了糖尿病自主神经病变的治疗进展。首先，他强调了糖尿病自主神经病变与多发的全身的远端为主的神经病变相关，临床表现涉及多系统，如心血管、胃肠、泌尿生殖、瞳孔活动和出汗异常。合并自主神经病变的糖尿病患者5年存活率低，约为50%，而一般人群、城市的糖尿病及无自主神经功能异常的糖尿病人群的5年生存率分别约为90%、85%和80%。Steno前瞻性地研究了例1型糖尿病合并肾脏病患者和例正常蛋白尿的1型糖尿病患者的心率变异（HRV）,观察终点为致死的和非致死的心血管疾病，结果发现HRV是独立的预测1型糖尿病合并肾脏病患者的心血管死亡或残疾的危险因素。EURODIALB（欧洲糖尿病研究）前瞻性研究了例1型糖尿病患者，多因素分析发现，自主神经病变是这些患者死亡率的独立危险因素，其严重性且超过了传统的危险因素如年龄、腰臀比和非高密度脂蛋白-胆固醇。Accoord试验观察了例患者，随访3.5年，测量了HRV和心电图QT指数，结果发现，有心脏自主神经病变的患者的死亡率是没有心血管自主神经病患者的1.55～2.14倍。

自主神经病变增加糖尿病患者死亡率的机制可能与这些因素有关：交感-副交感系统功能失衡；压力感受器敏感性受损；心机缺血-自主神经相互作用；远端的交感神经去神经支配而近端的交感神经多次局灶性增生；QT间期延长；无痛性心肌缺血等。

DCCT队列研究中，1型糖尿病患者在试验结束后被随访13-14年，先前强化治疗的患者持续获益，他们的心血管自主神经病变下降了31%，其中异常的HRV明显下降（30.2对23.8%，强化组相比于对照组）。而且，自主神经病变患病率下降要较肾病、眼底病和周围神经病更明显。尽管到了试验结束后第5年，两组的HbA1c已经无明显差别。

自主神经病变与糖耐量受损有关。首先，报告了例特发性神经病变的患者，其中32%有糖尿病，25%有糖耐量异常；35%的痛性神经病变患者有糖耐量异常。特发性神经病变患者中糖代谢异常率是一般人群的两倍。采用密歇根积分，正常糖耐量、空腹血糖受损、糖耐量异常和糖尿病患者中痛性神经病的患病率分别为1.2%、4.2%、8.7%和13.3%。总结为在特发性周围神经病患者中25%～62%有糖尿病前期，在糖尿病前期患者中13%～26%的患者有神经痛。

糖耐量异常者中的神经病有其特点：自主神经病的症状和疼痛是常见的；小纤维病变征象不明显（踝反射是完整的、轻触觉与痛觉受损明显于振动觉与位置觉）；自主功能异常可高达30%；定量的感觉异常和皮肤内神经活检可见病理学异常；需要除外其他原因；发病机制不明。干预糖耐量异常改善皮内神经纤维密度和改善远端神经纤维密度，但前者更明显且达到明显统计学意义的差别，还改善了足底出汗异常和减轻了疼痛。

降糖治疗可以引起神经病。早在年就有报告胰岛素治疗引起神经炎。近期研究发现，降糖治疗，无论口服降糖药和胰岛素治疗，可以引起1型或2型糖尿病患者发生神经痛。这些患者往往在降糖治疗前，有很高的HbA1c，而且降糖速度是很快的。治疗引起的神经病是一种可逆的痛性神经病。Joslin糖尿病中心对快速血糖控制的患者随访了18个月，评估包括全面的检查、问卷调查、自主神经功能试验、皮内皮肤活检检查神经病理、眼底检查和尿白蛋白检查。Gibbon和Freeman观察了例糖尿病患者，1组患者为例，与治疗3个月内HbA1c下降不到2%；2组患者为例，3个月内的HbA1c下降大于2%。结果1组中没有突发的神经病症状和体征的为例，有的为32例（4%）；2组中则分别为64例和例（62%），即62%的3个月内HbA1c下降大于2%的患者出现了突发的神经病。降糖治疗引起的神经病特点是，所有的患者都有远端肢体疼痛、炙热感。严重的疼痛发生于血糖控制后的8周内，大多数是远端为主的。57%的患者表现为剧痛和异常疼痛。自主神经病变的症状如心血管、胃肠、泌尿生殖、出汗异常，要比一般的糖尿病周围神经病变更常见。体位性症状包括轻度头痛（69%）、头晕（75%）、晕厥前症状（52%）、晕厥（31%）。胃肠道症状：恶心（69%）、呕吐（56%）、腹泻（50%）、无食欲（43%）、饱涨感（43%）。男性中有86%的患者有勃起障碍。副交感系统试验异常：HRV和Valsalva试验异常率分别为62%、56%。体位性低血压为69%。治疗18个月后改善率：HRV48%；Valsalva试验异常，43%，体位性低血压，31%。皮内神经纤维密度在降糖治疗1月内明显下降，但在治疗8月后回复到基线水平。这说明，降糖治疗引起的神经病是可逆的，且与治疗3个月内HbA1c下降幅度明显相关（见图1）。

图1

作者强调，未被识别的糖尿病急性痛性神经病和未被识别的急性自主神经病需要加强认识。总结和比较降糖治疗引起的神经病和一般的糖尿病周围神经病见下表。

一过性自主神经病变。年，1位英国作者提及年轻的1型糖尿病患者因为低血糖而发生猝死的病例增加。当时英国的电视新闻质问英国糖尿病学会是否了解年轻的1型糖尿病患者发生未预料的原因不明的猝死。年50例年龄小于50岁的1型糖尿病患者发生猝死，其中22例猝死原因不明。

正常人低血糖时，交感-肾上腺能神经兴奋引起肾上腺素、去甲肾上腺素释放增加，交感神经的胆碱能功能加强，使乙酰胆碱升高。单反复的经常性的低血糖使得上述这些反应和激素释放下降，也导致了心血管系统应激反应下降。通过血糖钳夹试验和压力反射试验，作者证实，先前发生的低血糖损害了心脏自主神经功能，降低了肌肉内交感神经对一过性血压下降的反应，也降低了体位改变引起负压后去甲肾上腺素的反应。结论是自主神经功能障碍可以发生于糖尿病的不同阶段，与患者的残废甚至死亡有关。这些自主功能障碍有些是可以改变的，有些是可以预防的。

许樟荣教授点评

“糖尿病神经病变是临床上最为常见的糖尿病慢性并发症，也是诊断复杂、治疗困难的并发症，严重的影响了患者的生活质量和增加了糖尿病患者的致残率和死亡率。痛性神经变和自主神经病都是临床上治疗困难的糖尿病并发症，医院，未被识别的和未被治疗的糖尿病痛性神经变和自主神经病十分常见。同样，由于降糖治疗不合适带来的医源性痛性神经病和自主神经病并非少见。

糖尿病神经病变的治疗需要既对因又对症。所谓对因就是从糖尿病前期开始就加强血糖的控制和生活方式的干预。最近的研究证实，在糖耐量异常阶段，已经开始有神经病变，此时健康的生活方式，尤其是加强运动，不仅能够控制疾病进展，甚至逆转糖耐量异常，还能使经过皮肤活检证实的神经病变逆转。在临床降糖治疗过程中，特别需要注意稳定的安全的长期的有效的降糖。对于严重高血糖的患者，降糖速度过快，会引起严重的糖尿病痛性神经病和自主神经病，这些需要我们临床上特别注意。糖尿病前期的运动治疗和降糖过程中的安全有效和稳定降糖，这些并不增加医疗费用，但确实能降低神经病和避免医源性神经病。糖尿病内分泌专科医生、神经内科医生和基层医务工作者认真阅读此文，定会有新的收获，从而造福于广大的糖尿病患者。”