胆道系统肿瘤的化疗现状与进展

本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第10期

胆道系统肿瘤是起源于胆管上皮细胞的一种恶性程度很高的肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，约占肝脏原发肿瘤的10％～15％和胃肠道肿瘤的3％。患者的预后较差，平均5年生存率只有约5％。对于没有远处转移和血管侵犯的患者手术切除和肝移植是唯一可能治愈胆道肿瘤的手段。但是，由于胆道系统肿瘤起病隐匿，辅助诊断方法特异性和敏感性不高旧J，大多数患者发现时均为晚期，无法手术治疗，即使行根治性手术的患者5年生存率也只有10％～40％。不能手术的患者中位生存时间不足一年。虽然化疗的疗效一直不佳，但是化疗是不能手术和手术后复发的胆道肿瘤患者治疗的基础。近年来，虽然以吉西他滨为基础的化疗方案提高了患者的生存时间，但是目前仍没有一个标准的化疗方案。胆道系统肿瘤的化疗应单独用药还是联合用药?哪些联合用药的方案较好?三联用药是否有更好的治疗效果?除了吉西他滨外是否有更好的化疗药物?鉴于胆道系统肿瘤的遗传多态性，我们是否应该将胆道系统的恶性肿瘤进行更具体化的研究?这些问题都是胆道系统肿瘤化疗的关键问题。本文将对以上问题逐一探讨。

一、单药化疗

吉西他滨是一种具有独特作用机制和毒性反应的新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物。其化学药物为盐酸双氟脱氧胞苷，主要作用于DNA合成期和晚c1期，可阻止细胞由G1期进入S期。它在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷。它们可竞争性掺入DNA双链中，抑制DNA链继续延长，并通过独有的掩蔽链作用干扰DNA的自我修复机制，阻止肿瘤细胞DNA合成，最终导致细胞凋亡。过去的十年间，吉西他滨单独使用进行胆管癌化疗的研究很少。其中比较突出的是我国台湾地区的一项二期临床试验哺]。该研究共有24例胆管癌患者，1例患者得到完全缓解，2例患者部分缓解，8例患者病情稳定，13例患者病情继续恶化，总的反应率为12．5％(95％CI：2．7％～32．4％)。中位无进展生存时间为2．5个月(95％CI：1．6～5．5个月)，中位总生存时间为7．2个月(95％CI：3．8～8．9个月)。而王兵等。刊进行的研究显示，无论是体外或体内实验，地西他滨均对胆管癌的生长有明显的抑制作用，且存在剂量和时间依赖性(P0．05)。5-FU一直被认为是胆道恶性肿瘤化疗的重要药物。但其单药有效率(完全反应率+部分反应率)仅为10％左右，卡培他滨单药化疗的反应率可以达到20％。

二、吉西他滨联合顺铂

相对以前的化疗方案，目前，吉西他滨联合顺铂被认为具有一定的优势，且联合化疗的效果已经有二期临床试验肯定。第一个三期随机临床试验的结果表明，吉西他滨联合顺铂化疗方案可以提高胆道肿瘤化疗效果，同时证实了吉西他滨和顺铂之间存在协同作用。此项研究中，有例患者接受了吉西他滨联合顺铂化疗方案，例患者采用吉西他滨单药化疗。联合组患者中位总生存时间为11．7个月(95％CI：9．5～14．3个月)，吉西他滨单药化疗组中中位总生存时间为8．1(95％CI：7．1～8．7)个月(HR=0．64，95％CI：0．52～0．80；P0．)。联合用药组和单独用药组患者的中位无进展生存时间分别为8个月和5个月(P0．)。联合组和单独组的肿瘤控制(完全或部分反应或病情稳定)率分别为81．4％和71．8％(P=0．)。两组之间的化疗相关并发症差异无统计学意义。这项研究的局限性在于存在胆道恶性肿瘤的遗传多态性。此项研究是针对胆囊癌进行设计的，吉西他滨联合顺铂是否是胆管癌的标准化疗方案仍存在疑问，需要更深人的研究。

三、吉西他滨联合奥沙利铂

近期一项研究探讨了吉西他滨和奥沙利铂联合作为一线药物对胆道恶性肿瘤患者进行化疗的疗效和安全性。该研究包括31例胆管癌和22例胆囊癌患者。结果显示50．9％(27／53)的患者病情稳定，69．8％的患者病情得到控制，中位无进展时间为4．8个月(95％CI：3．1～6．5)，中位总生存时间为8．3个月(95％CI：5．8—10．8)。研究显示胆囊癌与胆管癌患者的反应率和生存率无明显差异。中位总生存时间和之前研究此种化疗方案的试验相当Kim等的研究也取得了相当的结果，中位总生存时间为9．7个月(95％CI：8．3～11．1)，病情控制率52．5％。

四、吉西他滨联合嘧啶类抗肿瘤药

Alberts等在一项二期临床实验对吉西他滨联合5-氟尿嘧啶化疗方案进行了研究。试验共有24例胆管癌患者，总生存时间为9．7个月。另有两个不同的研究小组探讨了吉西他滨联合卡培他滨对胆管癌的化疗效果，他们的研究结果却不相同。Knox等对23例晚期胆道恶性肿瘤患者进行了研究，总的化疗反应率为34％，52％的患者表现为病情稳定状态，中位生存时间为19个月，中位无进展时间为9个月。这项研究中包括胆囊癌患者，而肿瘤类型(胆管癌比胆囊癌)则是唯一有统计学意义的影响总生存时间(HR=3．61，95％CI：1．35～9．67；P=0．)和无进展生存时问的因素(HR=2．37，95％CI：1．11～5．06；P=0．)。Cho等对44例行吉西他滨联合卡培他滨化疗的胆道恶性肿瘤患者进行了研究。其中包括30例胆管癌患者(14例肝内胆管癌和16例肝外胆管癌)，中位无进展时间和中位总生存时间分别为6个月(3．8～8．1个月)和14个月(11．4～16．6个月)，一年生存率为58％，没有严重的化疗相关并发症。尽管这项研究包括14例胆囊癌和壶腹部肿瘤患者，但是作者并没有将他们和胆管癌患者分开研究。这可能是其与前面Knox等的研究比较有较低的生存率和更短的无进展时间的原因。

Lee等采用吉西他滨和优福定联合对晚期胆道恶性肿瘤患者进行化疗，结果中位总生存时间为8．3个月，病情控制率为51．5％。Nakamura等将吉西他滨和喃氟啶联合，使用5一氟一2，4二氢吡啶和氧嗪酸钾作为调节剂对晚期胆道恶性肿瘤患者行化学治疗。患者的中位总生存时间为13．9个月。尽管试验结果令人欣慰，但是仍需要进一步的三期临床试验来评价此种化疗方案的疗效和安全性。

五、三药联合化疗方案

目前，以吉西他滨为基础的两药联合化疗是较为有效的化疗方案。最近，一些一期和二期临床试验探讨了以吉西他滨为基础的三联化疗方案，少数得到了不错的化疗效果。Lassen等对4l例胆管癌患者使用吉西他滨、奥沙利铂和卡培他滨联合化疗方案，总反应率为34％，51％的患者病情稳定，中位总生存时间为12．5个月(95％CI：9．2～15．9)，中位无进展时间为6．9个月(95％CI：5．1～8．6)，三级和四级的化疗相关副反应很少。Gruenberger等对30例不能手术切除或者有远处转移的胆道恶性肿瘤患者进行了研究，19例患者有临床反应(63％，95％CI：56．2～69．8)，10％的患者完全缓解，53％的患者部分缓解，皮疹和周围神经炎是最常见的三级化疗相关副反应，没有四级副反应。

六、靶向药物在胆道系统恶性肿瘤中的应用

在过去十年到十五年的时间内，肿瘤的分子靶向治疗取得了一定的进步，对白血病，肺癌等肿瘤的化疗取得了一些突破，但是对胆道恶性肿瘤化疗效果的作用有限。在表皮生长因子受体(EGFR)单抗的研究方面，Malka等引进行的一项二期临床试验对例晚期胆道恶性肿瘤患者随机采用了吉西他滨、奥沙利铂加西妥昔单抗或者吉西他滨联合奥沙利铂化疗方案。三药联合组和吉西他滨加奥沙利铂组无进展生存期分别为6．0个月和5．3个月，总生存期分别为11．0个月和12．4个月，两组患者的反应率分别为23％和29％。另外一项二期临床试验，研究者采用埃罗替尼对42例不能手术或者转移的晚期恶性胆道肿瘤患者进行化疗，有7例患者(17％，95％CI：7％一31％)获得了6个月的无进展生存期，部分反应率为7％。

Zhu等对35例晚期胆道恶性肿瘤患者采用吉西他滨、奥沙利铂和贝伐单抗联合的化疗方案。结果中位无进展时间为7个月，6个月无进展率为63％，3～4级化疗相关副反应包括嗜中性粒细胞减少症和肝脏转氨酶的升高。化疗两个疗程后，18f-fdgPET扫描发现，临床反应和最大标准摄人值的减少有关。

还有研究者采用雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR)、组蛋白去乙酰酶抑制剂和MEK抑制剂等化疗药物对胆道恶性肿瘤进行化疗研究，其中不乏结果较好的细胞试验和临床试验。

索拉菲尼是一种多种激酶抑制剂，已经成功用于肾癌和肝细胞癌等肿瘤的化疗。它可以竞争性地抑制RAF／MEK／ERK通路、血管内皮生长因子受体2和3(VEGFR一2，VEGFR一3)、血小板源性生长因子B受体(PDGFR．b)、FMS样酪氨酸激酶3受体(Fit3)和干细胞因子受体(C—kit)。这些通路和激酶对肿瘤细胞的增值与血管再生有重要的作用。索拉菲尼单独或者联合使用都具有抑制肿瘤细胞增值和促进肿瘤凋亡的作用。最早的证实索拉菲尼对胆管癌化疗作用的临床试验来自美国的个案报道同年，Huether等旧刊的研究证实索拉菲尼可以抑制胆管癌细胞中生长因子诱导的MAP激酶激活通路，且存在剂量依赖性。这导致了其抑制胆管癌细胞生长的时间和剂量依赖性。然而，尽管在细胞试验中的结果比较理想，但是索拉菲尼对胆管癌的化疗效果在二期临床试验中却并不令人满意。Bengala等旧副用索拉菲尼对46例晚期胆道恶性肿瘤患者进行化疗，结果反应率只有2％，病情控制率为32．6％，中位无进展时间2．3个月，中位总生存时间4．4个月。研究者得出的结论为索拉菲尼单独使用对胆道恶性肿瘤进行化疗效果较差，需要更多的临床试验进行深入探讨。

依维莫司是一种具有抑制细胞传导通路作用的雷帕霉素衍生物。一项二期I临床试验探讨了它作为一线化疗药物对胆管癌的化疗效果。该研究将病情完全缓解、部分缓解和稳定状态都定义为病情控制。结果病情控制率为55．5％。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对很多肿瘤都具有促进肿瘤细胞凋亡的作用。最近的一项细胞试验提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强吉西他滨联合干扰素在胰腺癌和胆管癌中的抗肿瘤作用。这可能对胆管癌患者的治疗有一定的临床意义。

另外，年在美国佛罗里达州召开的胃肠肿瘤研讨会资料显示，新辅助化疗后的肝移植治疗对胆管癌患者具有很好的效果，放疗加5一Fu联合卡培他滨的化疗后肝移植可使胆管癌患者的1、2和3年生存率达到94％、76％和68％。

综上所述，目前以吉西他滨为基础的联合化疗效果比单独用药效果好，其中吉西他滨和顺铂联合的化疗效果较其它更明显。三联用药并没有进一步提高患者的预后，其应用效果需进一步的研究。靶向药物在胆道恶性肿瘤中的应用值得继续深入研究。胆道恶性肿瘤的基因多态性也是一个值得进一步探讨的问题。总体来看，胆道系统肿瘤的化疗效果仍然非常有限，需要更深入具体的研究。同时，一些新药的应用可能会给胆道恶性肿瘤的化疗带来更好的疗效，期待未来对于胆道恶性肿瘤的治疗有能所突破。

参考文献（略）

(收稿日期：-07-07)