影像介入治疗药物的药理学

翻译：马玲黑龙医院疼痛科

校对：岳剑宁倪家骧

医院疼痛科

一、慨述

疼痛科在影像介入治疗过程中最常用的药物为局麻药和肾上腺皮质类同醇（糖皮质激素）。疼痛治疗中绝大多数注射技术的着眼点在于将类固醇类抗炎药物注射到责任灶附近，而这一责任灶则被认为是已产生炎症并引发疼痛的部位。局麻药在穿刺过程中可起到麻醉作用．且可产生神经阻滞的作用，因此，在所用药物中局麻药占有很重要的地位，在某些情况下（例如，治疗腹腔内恶性肿瘤引发疼痛时所行的内脏神经阻滞），可应用神经毁损药以达到延长或是“水久性”神经阻滞的效果。本章将讨论所有上述药物的药理学。

二、局麻药的药理学

（一）作用原理

局麻药可与细胞膜上的钠通道可逆性结合，从而完全地阻断神经元的信号传导。局麻药局部浸润到皮肤和皮下组织后，可在注射区产生很强的感觉阻滞作用，而当将其注射到较为粗大的外周神经周围时，则可在该神经支配区产生很强的感觉阻滞作用。也可将局麻药注入到椎管内，当注入到硬膜外腔时，可按照应区分布规律产生节段性阻滞，而当行局麻药鞘内注射时，则可产生更深的躯干和下肢的感觉和运动功能阻滞。

（二）局麻药的结构和功能

局麻药由三部分组成：亲脂的芳香环（苯环）、亲水的叔胺环、连接二者的原子链。根据连接链与芳香环之间连接方式的不同，我们将局麻药分为“酯类”和“酰胺类”。图4-1展示了局麻药的这些基本结构。与酯类相比，酰胺类局麻药的化学结构更为稳定，发生变态反应的可能性更小。表4-1对这两类局麻药的性质进行了比较。影像引导介入治疗最常用的两种局麻药均为酰胺类，即利多卡因和布比卡因。图4-2列出了常见局麻药的起效时间和作用持续时间。

（三）不同注射部位局麻药应用剂量

对麻醉医师来讲，局麻药的剂量和神经阻滞的预期范围很重要。对下那些不太熟悉局麻药应用的麻醉医师来讲，在应用局麻药行影像引导介入治疗之前．必须首先熟悉所用局麻药的应用方法及其毒性。表4-2列出了常用局麻药利多卡因和布比卡因在用于各种情况下的经典常用剂量，这些情况包括区域麻醉、外周神经阻滞、硬膜外腔麻醉和蛛网膜下腔麻醉。

（四）局麻药过敏

局麻药过敏的发生率很低。患者所述“过敏反应”多数为误解，即将局麻药注射后引发的一些症状错认为是“过敏反应”。患者自述出现“局麻药过敏”的情形多发生在牙科诊所，即他们在牙科诊所应用局麻药时。仔细询问后可知，所述症状通常是由于将含有血管收缩剂肾上腺素的局麻药注入血管所致（例如心率加速、心悸，甚至濒死感觉）。而在整个病史中极少有真正的过敏反应表现（例如荨麻疹、支气管痉挛和过敏性反应）。

（五）局麻药毒性

局麻药存在致命的毒性。随着局麻药血清浓度的升高，可出现中枢神经系统的兴奋症

状，先是出现耳鸣和头晕，继之出现全身性抽搐(图4-3)。如果血清浓度进一步升高，可出现心律失常和心血管系统衰竭。表4-3列出了局麻药的最高推荐使用剂量。

必须时刻牢记，当将局麻药注人到某些特定区域时，即使是很小的剂量，也会导致很

深的麻醉：鞘内注射利多卡因mg或是布比卡因20mg即可产生全脊麻，在麻醉平面消退之前需要通气支持。同样，如果误将局麻药直接注入到椎动脉内，那么即使是剂量很小，也会立即导致全身抽搐，其原因是高浓度局麻药直接入脑所致。任何一位应用局麻药实施注射治疗的医牛都必须非常熟悉局麻曲的毒性和管理，必须提前准备好抢救设备，以便及时应对上述不良反应的发生。

三、类固醇制剂的药理学

类固醇制剂的药理学非常复杂，几乎涉及全身各个系统。在药理学剂量下（例如应用类固醇制剂的剂量超出内源性产生率，相当于氢化可的松约20mg或是其他等效剂量的药物），糖皮质激素可产生抗炎作用，其机制如下：稳定白细胞溶酶体膜；阻止白细胞释放酸性水解酶；抑制巨噬细胞在炎症区域的聚集；减少白细胞在毛细血管内皮细胞的黏附；降低毛细血管壁通透性，预防血肿形成；减少补体形成；对抗组胺活性及释放激肽类物质；抑制成纤维细胞增殖，胶原沉着，并进而抑制瘢痕形成。目前存在几种非胃肠道给药的类固醇制剂，其组成成分已被批准可用于肌内注射。这些非胃肠道给曲制剂已被广泛应用于影像引导下的注射治疗，将其注人到外周神经周围以及硬膜外腔；但是就这种用法而言，其中的任何种制剂都没有得到美国或是国际的官方授权。目前市场上存在几种长效类固醇制剂，作为商品，它们的溶液常常被设计成等效剂量（例如，每种产品的每毫升溶液都可产生近似的糖皮质激素效应）。表4-4列出了常用类固醇制剂的等效剂量。

除外口服给药途径，等效剂量都是近似的，不会因给药途径改变而改变。糖皮质激素的抗炎作用时问大致相当于糖皮质激素抑制下丘脑垂体肾上腺轴(HPA)的时间。表4-5列出了几种常用丁硬膜外腔的类固醇制剂在肌内注射后抑制下丘脑垂体肾上腺轴(HPA)的持续时间。

所有的长效糖皮质激素都包含许多防腐剂和辅料（这些溶液中常常包含苯甲醇、氯化苯甲烃铵、依地酸钠）。有关类固醇制剂本身及其防腐剂和辅料的安全性问题还有待考证。由于甲泼尼龙用于鞘内注射时，曾涉及“几项严重的医疗事件”（据报道曾出现蛛网膜炎），所以其厂家明确指出，醋酸甲泼尼龙制剂禁用于鞘内注射。表4-6列出了糖皮质激素相关的其他不良反应。这些不良反应中的绝大多数都是长期应用糖皮质激素的结果。单次或是短期硬膜外腔给予糖皮质激素的最常见不良反应包括无症状的外周性水肿及糖尿病患者胰岛素用量增加。目前应用的所有类固醇制剂都有一定程度的盐皮质激素效应，对于慢性充血性心力衰竭(CHF)患者而言，水、钠潴留可加剧CHF。糖皮质激索引起变态反应的发生率极低，但是确实曾有这方面的详细报道。

有关在疼痛介入注射治疗中应用颗粒型类固醇制剂的说法很多。相当于醋酸甲泼尼龙来讲，一些医生倾向于应用倍他米松或是曲安西龙（去炎松），他们认为醋酸甲泼尼龙的颗粒较大。从理论上来讲，当类固醇制剂误人供应脊髓的关键动脉时，颗粒小的制剂引发脊髓栓塞的可能性也会小一些。当前所有的非口服混悬液制剂都是由众多大小不等的颗粒组成，因此，医生无法通过选择制剂来避免动脉内注射的危险性。

四、神经毁损药物的药理学

很多年来，人们一直在探讨这一想法，即对神经通路实施化学毁损可延长疼痛缓解时间。但是，在治疗多数慢性疼痛疾病时，毁损性降神经阻滞的效果却并不理想。因为外周神经受损时可产生最初的伤害性信号．之后伤害性信号向中枢传导，可引起脊髓背角，甚至更高

一级的中枢大脑，产生解剖及功能的改变，这种改变可使患者的疼痛感觉持续存在．即使是毁损了最初引发疼痛的外周神经之后，这种疼痛还会持续存在。但是，也有许多毁损性阻滞方法很有效，并且仍然常规应用于临床。在有效的毁损性神经阻滞方法中，最先应用的是内脏神经毁损性阻滞，人们将其用于腹腔内恶性肿瘤相关性疼痛的治疗。下面我们简要讨论一下两种最常用神经毁损药物的药理学，即苯酚（石炭酸和无水乙醇的药理学。

（一）苯酚

苯酚是石炭酸的结合物。目前市场上不存在商用苯酚制剂，但是其溶液可制备，可从化学品供应商店买来苯酚结晶，由配药师来完成苯酚溶液的制备。苯酚在水中的溶解度约为%，易溶丁甘油和x线造影剂。我们曾做过这样一个试验，即将12%的苯酚混入mg/ml的碘海醇（欧乃派克）溶液来检验其稳定性发现在室温下，30天内没有沉淀，亦没有游离碘的释放。我们乐于将苯酚混入X线造影剂，以便在整个注射过程中可在影像下监测神经毁损药的扩散。苯酚水溶液、酚甘油溶液以及碘海醇（欧乃派克）苯酚溶液都非常黏稠，很难通过细孔针注入。当应用有接头的延长管和注射器注射时必须格外注意，以避免接头处突然断开·神经毁损药泼溅到工作人员身上。

苯酚在低浓度时有局麻药作用，高浓度时会出现神经毁损作用。浓度低于5%时可引起蛋白质变性，而高浓度会产生蛋白质凝固和节段性脱髓鞘。当苯酚浓度达到5%～6%时，可毁损细的有髓鞘和无髓鞘伤害性感觉神经纤维；当浓度进一步升高时，可毁损轴突，引起脊髓梗死、蛛网膜炎、脑（脊）膜炎。与无水乙醇相比，注射苯酚时疼痛程度很小或是根本没有疼痛。注射苯酚后，在前几个小时内神经阻滞程度最重，之后随着时间的推移可慢慢减轻。当患者全身应用大剂量苯酚时其剥躯体的影响相当于局麻药过量即可产生全身抽搐

和心血管系统衰竭。应用临床剂量至总量1mg时不会出现上述毒性。

（二）无水乙醇

目前市场上有纯的无水乙醇（浓度98%），用于神经毁损治疗的无水乙醇有两种包装分别为1ml和5ml的玻璃瓶。与苯酚不同，无水乙醇可通过细孔针来注入。当将无水乙醇注射到神经周围时，可产生剧烈疼痛。因此，注入前必须先注入局麻药或者与局麻药混合后注入，以便患者能够忍受。

乙醇浓度大于33%时，则可从神经组织中提取出胆固醇、磷脂和脑昔脂类，并且可导致脂蛋白和黏蛋白的沉淀。乙醇可对神经组织产生非选择性的神经毁损作用。在应用以纯毁损后，在前几天内神经阻滞的程度是逐渐增加的。如果血管内注射%的乙醇30ml，则超出了法定的醉酒界限，但是尚不足以引发严重的乙醇毒性反应。乙醇较容易引发炎症，与持续性甚至是更为加重的疼痛感觉或是神经炎有关，尤其是在外周神经毁损之后更是如此。

其机制被认为是毁损神经过程中引发部分神经损伤所致。

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