CellMeta肥胖驱动乳腺癌发生

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章台柳

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Qi

肥胖是多种癌症的一个危险因素，15%-20%的癌症死亡率与体重超标相关。在肥胖相关的女性癌症中，乳腺癌是导致死亡的主要原因。体重指数（BMI）大于40的肥胖妇女，不论绝经期或激素受体状况如何，疾病复发的风险都会增加，并且死亡风险是体重正常妇女的2.12倍。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性极强的疾病亚型，其预后更差，治疗选择更少，同时绝经前的肥胖妇女的发病风险更高。然而，肥胖和较差的乳腺癌预后之间关联的分子机制，目前尚不清楚。

年2月16日，来自洛克菲勒大学的PaulCohen团队在CellMetabolism杂志上发表题为Creatine-mediatedcrosstalkbetweenadipocytesandcancercellsregulatesobesity-drivenbreastcancer的文章，对肿瘤微环境中乳腺脂肪细胞和癌细胞的互作进行研究，发现脂肪细胞中的甘氨酸氨基转移酶（Gatm）和癌细胞中脂肪酰辅酶A合成酶（Acsbg1）是肥胖驱动的肿瘤进展所必需的。Gatm是肌酸生物合成的限速酶，脂肪细胞中Gatm的特异性缺失或遗传抑制肌酸转运到癌细胞都可减弱肥胖导致的肿瘤生长。同时，肥胖动物的乳腺癌细胞上调Acsbg1，促进肌酸依赖性肿瘤进展。

研究人员首先利用高脂饲料和常规饲料构建肥胖小鼠和瘦小鼠，肥胖小鼠的体重、血糖和胰岛素分别是瘦小鼠的1.33、1.4和3倍，同时脂肪含量更高。接种三阴性乳腺癌细胞E，肥胖小鼠的肿瘤显著大于瘦小鼠，同时肥胖小鼠的肿瘤增殖活性更高，缺氧更严重，但两者肿瘤的凋亡没有差异。造成两者肿瘤生长的差异可能是邻近肿瘤组织的脂肪组织，于是研究人员对瘦小鼠肿瘤周围、瘦小鼠肿瘤对侧、胖小鼠肿瘤周围、胖小鼠肿瘤对侧、瘦小鼠非荷瘤、胖小鼠非荷瘤的脂肪组织进行转录组测序分析。胖小鼠肿瘤周围脂肪组织的表达与其他各组显著不同，特有的基因表达特征提示，肿瘤周围脂肪组织与增殖的癌细胞的互作是整体肿瘤生长的一个关键驱动力。

分析胖小鼠肿瘤周围和胖小鼠肿瘤对侧脂肪组织的代谢通路的差异，发现很多差异性通路都参与癌症发生，例如嘌呤和嘧啶代谢。在鉴定的途径中，精氨酸和脯氨酸代谢与旁分泌信号（如一氧化氮和细胞外基质）有关，或可能与肿瘤微环境（TME）互作有关。而在精氨酸和脯氨酸代谢途径中甘氨酸氨基转移酶（Gatm）显著失调，Gatm是肌酸生物合成的限速酶。相比于肥胖小鼠肿瘤对侧脂肪，肥胖小鼠肿瘤周围脂肪中Gatm上调4.7倍，且肥胖小鼠和瘦小鼠的肿瘤对侧脂肪中Gatm表达无差异，表明Gatm的上调依赖于TME中同时出现肥胖和癌细胞。特异性分离脂肪细胞并检测正在转录的mRNA，发现肥胖小鼠肿瘤周围脂肪细胞中GatmmRNA水平是整个组织的11.5倍富集，而在对侧脂肪细胞和瘦小鼠的肿瘤周围脂肪细胞中都没有这种富集现象。相比于瘦小鼠，肥胖小鼠的肿瘤细胞的肌酸和磷酸化肌酸含量增加。

在脂肪组织中特异性敲除Gatm（Adipo-GatmKO），并利用高脂饲料和常规饲料构建肥胖小鼠和瘦小鼠模型。肥胖-野生小鼠中肿瘤大小是瘦-野生小鼠的3.6倍；相比于肥胖-野生小鼠，肥胖-Adipo-GatmKO小鼠中肿瘤大小显著降低，且具有生存优势；而瘦-Adipo-GatmKO和瘦-野生小鼠中肿瘤大小无差异，生存率无差异，即脂肪细胞中Gatm的表达在促进肥胖驱动肿瘤进展中具有重要作用。饮食中补充肌酸不影响肿瘤生长，但敲低肿瘤细胞的肌酸转运蛋白SLC6A8可消除肥胖驱动的肿瘤进展加速的现象。即肿瘤细胞摄取肌酸对于肥胖依赖性肿瘤进展是必需的。

分离肥胖小鼠和瘦小鼠的肿瘤细胞并进行RNA-seq分析，发现除了Slc6a8的上调，肥胖小鼠肿瘤中Acsbg1（酰基辅酶A合成酶Bubblegum家族成员1）也显著上调，比瘦小鼠肿瘤增加13倍。ACSBG1可将长链脂肪酸转化成长链脂肪酰基辅酶A，而长链脂肪酰基辅酶A可参与分解代谢，通过氧化磷酸化或合成代谢过程产生ATP。产生含脂肪酸的分子，包括磷脂、甘油三酯和胆甾醇酯。肥胖小鼠中，肿瘤细胞过表达Acsbg1显著加快肿瘤进展，而在瘦小鼠中Acsbg1过表达对肿瘤生长无影响。单独敲低Acsbg1或抑制酰基辅酶A合成酶活性均不能显著影响肿瘤进展，而同时作用可显著减缓肥胖小鼠的肿瘤生长，但在瘦小鼠中无此效果。肥胖小鼠Acsbg1过表达肿瘤中，Slc6a8mRNA显著上调，且Acsbg1过表达肿瘤细胞的基础耗氧速率、通过氧化磷酸化产生ATP的比例、最大呼吸值、ATP含量、磷酸化肌酸等都显著增加。即肿瘤中Acsbg1过表达导致细胞内代谢发生重编程，且这仅发生在肥胖小鼠中。构建Acsbg1过表达且Slc6a8缺失的肿瘤细胞，发现Acsbg1过表达导致肥胖小鼠的肿瘤显著增大，而Slc6a8的缺失减缓肿瘤的生长。对名已知BMI的女性乳腺癌患者进行分析，发现不管肥胖状态如何，SLC6A8和ACSBG1的表达与较严重的肿瘤阶段显著相关。在超重和肥胖的女性中，SLC6A8和ACSBG1的表达均与一个basal亚型相关，该亚型与三阴性表型有关，预示着比LuminalA亚型更差的预后。

总的来说，研究揭示了Gatm和Acsbg1是肥胖驱动乳腺癌进展的调控分子，同时证明了肥胖状况下，肿瘤微环境中的肌酸是介导脂肪细胞和乳腺癌细胞互作的关键代谢物，为我们理解肥胖驱动肿瘤进展提供了新的视角。

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