NatureS亚硝基辅酶A还原酶系统

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七阁主编辑

VEGF

内皮型一氧化氮合酶(eNOS)对肾脏损伤有保护作用，但这种保护的分子机制尚不清楚。NO的细胞信号通常由蛋白的亚硝基化实现——半胱氨酸残基（Cys）的氧化修饰形成S-亚硝基硫醇(SNOs)。蛋白质的SNOs由一些列酶进行调控，分别由硝基化酶和去硝基化酶对蛋白进行亚硝基化或去亚硝基化修饰。在酿酒酵母中，代谢中间产物乙酰辅酶A（CoA）与NO的结合形成SNO-CoA，是SNO的内源性来源，SNO-CoA介导的蛋白的SNOs受其SNO-CoA还原酶(SCOR)的调控。哺乳动物具有酵母SCoR的功能同源物，醛酮还原酶家族成员(Akr1a1)，其生理作用未知。Stamler的研究团队报道，SNO-CoA-AKR1a1系统在肾近端小管中高度表达，传递eNOS在重编程中间代谢中的信号活性，从而保护肾脏免受急性肾损伤。具体来说，小鼠敲除Akr1a1后降低了SCoR活性，增加了蛋白的亚硝基化修饰，从而保护急性肾损伤并提高小鼠存活率，而当同时敲除eNOS(也称为NOS3)时，就失去了上述的保护作用。代谢谱与无偏质谱相结合对SnO蛋白的鉴定结果表明，SnO-CoA-SCoR系统的保护作用是通过抑制了丙酮酸激酶M2(PKM2)的亚硝基化实现（一个新的调控位点），随后调控能量利用（糖酵解)和氧化还原保护(戊糖磷酸分流）两条通路之间的平衡。靶向性敲除小鼠近端小管中PKM2能很好的重复出Akr1a1敲除小鼠中亚硝基化的保护作用和机制，而PKM2的Cys突变阻抑了亚硝基化修饰，从而缺乏SnO-CoA的生物活性。研究结果确定了SNO-CoA-SCoR系统在哺乳动物中的生理功能，描述了肾脏代谢和PKM2在分化组织中新的调节作用，为治疗急性肾损伤提供了一个全新视角。

阁主将全文总结如下

eNOS负责将NO加到CoA上并促进了PKM2的亚硝基化修饰，而Akr1a1作用相反。PKM2亚硝基化后，催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的能力被“阉割”了，此时糖代谢的磷酸戊糖途径（PPP）就被憋的不得不增强了，引起NADPH水平升高，它有很好的还原作用，从而保护了肾小管上皮细胞的氧化损伤；此外，另一条糖酵解的分支（丝氨酸合成）同样被憋活了，丝氨酸能促进细胞膜的修复。亚硝基化修饰PKM2引起的两条通路的活化，是保护AKI同时促进修复的机理。全文虽然不长，是Letter形式发表，但逻辑思路严谨而清晰，读完后酣畅淋漓，值得借鉴。（阁主读文献能读到这么high）。

01

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Akr1a1敲除小鼠保护AKI依赖于SNO方式

02

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PKM2是SNO-CoA–SCoR系统的主要调节位点

03

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肾脏PKM2的亚硝基化通过阻断四聚体的形成而抑制其活性

04

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通过亚硝基化修饰抑制PKM2，增加了磷酸戊糖途径而保护AKI

ZhouHL,etal.MetabolicreprogrammingbytheS-nitroso-CoAreductasesystemprotectsagainstkidneyinjury.Nature.;():96‐.doi:10./s---z

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