长链3羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

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罕见病·科普

小丽第一胎怀孕30周时出现妊娠高血压，36周时发生了更严重的合并症，溶血性贫血，肝功能损害，血小板减少，产科医生告诉她患了HELLP综合征，母子双方都很危险，紧急剖宫产，产下了一个男婴。宝宝生下来面色发青，怀疑“新生儿窒息”，医院住院2天，自动出院了。出院时，医生嘱咐小丽要按时喂奶，注意观察，一周后返院复查。但是小丽和家人看宝宝外观没有异常，并不重视。

长辈希望宝宝纯母乳喂养，但是，小丽涨奶很厉害，下奶少，宝宝吃得很辛苦，有时还会吐奶。并且宝宝很少哭，哭声也比较弱。宝宝一个月时，小丽发现宝宝反应差，口唇发紫，口吐白沫，四肢软，手脚湿冷，紧急入院。医生发现宝宝体温低，呼吸快，瞳孔对光反射迟钝，心音低钝，心脏扩大，肝肿大，血糖降低，血氨显著升高，肝酶、肌酶明显升高，代谢性酸中毒，多脏器衰竭。ICU医生高度怀疑宝宝患遗传代谢病，做了血液氨基酸及酰基肉碱谱分析，游离肉碱正常，C14OH、C16OH、C18OH、C18：1-OH等长链酰基肉碱升高，尿液有机酸分析显示二羧酸显著增高。很遗憾，虽然进行了积极抢救，宝宝还是往生了。小丽夫妻俩很伤心，希望明确索取宝宝性命的病因，通过基因检测，最终揭开谜底，宝宝患的是长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，是一种罕见的线粒体脂肪酸氧化代谢障碍疾病。夫妻俩经过两年心理和生活调整，怀了二胎。小丽在妊娠17周时接受了羊膜腔穿刺，通过羊水细胞基因分析对胎儿进行了产前诊断。医生告诉小丽夫妻，胎儿只携带父亲来源的一个致病变异，不是长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者。二胎顺利出生，健康成长中。小丽准备坚持母乳喂养到1岁，半岁开始逐渐添加辅食，孩子很是虎实，能吃能睡能耍宝。

长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是一种罕见的遗传代谢病，线粒体长链脂肪酸氧化代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病。年由国外学者首先报道，年5月11日被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

发病机制

长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶是线粒体三功能蛋白的成员之一，特异性催化3-羟基十二碳酰基辅酶A～3-羟基十六碳酰基辅酶A的脱氢，促进脂肪燃烧，为机体供能。患者细胞内编码长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶的HADHA基因突变，导致线粒体长链脂肪代谢障碍，能量生成障碍，脂肪酸β-氧化中间毒性代谢产物蓄积，引起脑、心脏、肝脏、骨骼肌等高能量需求的重要器官受损，致死或致残。

临床表现

患者长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症酶活性缺失程度不同，表型差异显著，可分为早发严重型、肝型、肌型。1.早发严重型新生儿早期发病，多器官损害，通常以肝性、脑病或致死的心肌病为首发，死亡率很高。常见表现有喂养困难、呕吐、四肢松软、无力、昏睡、昏迷、呼吸深大、黄疸、肝大等。2.肝型幼儿后期或儿童期发病，病情轻，饥饿时常有低酮性低血糖，可伴或不伴有肝大，一些患者有脂肪肝、恶心、呕吐、无力、运动不耐受、视力异常等表现，常因长时间饥饿、感冒、发热、疲劳、酗酒、药物等诱因急性发病，发生代谢危象。3.肌型青少年或成年发病，常因长时间饥饿、感冒、发热、疲劳、酗酒、药物等诱发急性发病，出现肌无力、肌痛、横纹肌溶解、代谢危象，急性期血清肌酸激酶增高，酱油尿，还可有发热、全身不适、恶心、呕吐等全身症状。

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诊断

1.新生儿筛查：通过足跟血氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析，在无症状或疾病早期诊断。

2.高危筛查，临床诊断：对于不明原因的脑病、肝病、肌病、心肌病、低酮性低血糖、酸中毒患者，应及早进行代谢分析。（1）临床表现：由于缺乏特异性，容易被忽视、误诊或漏诊。随诊疾病进展，一些患者出现视网膜病变、外周神经病变、心肌病、脂肪肝、低酮性低血糖、肌无力、肌痛等表现。（2）一般化验：急性期常见低酮性低血糖、血清肌酸激酶增高、高血氨、代谢性酸中毒、转氨酶升高、游离脂肪酸升高等，稳定期缺乏特异性生化改变。（3）血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析：3-羟基十四碳酰肉碱（C14-OH）、3-羟基十六碳酰肉碱（C16-OH）、3-羟基十八碳酰肉碱（C18-OH）、3-羟基十八碳烯酰肉碱（C18:1-OH）增高，部分患者游离肉碱降低。（4）尿有机酸分析：尿液二羧基酸增高，急性期显著，稳定期可能正常。（5）酶学分析：白细胞、成纤维细胞的长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶活性降低。（6）基因分析：HADHA基因双等位基因突变。

治疗

1.饮食治疗：避免长时间空腹，选择高碳水化合物、低长链脂肪酸饮食，适当补充中链脂肪酸。新生儿患者每隔3小时喂奶一次；6月龄的婴儿每隔4小时喂养一次；6～12月龄的婴儿夜间可间隔6～8小时喂养一次；1～7岁儿童白天可间隔4小时进食一次，夜间可间隔10小时进食；成人一般每隔8小时进食一次。一岁以上的患者晚上睡觉前或剧烈运动前，可食用生玉米淀粉，提高空腹耐受力。2.对症治疗：（1）急性期静脉滴注葡萄糖，纠正代谢性酸中毒，降低血氨，保护大脑、心脏、肝脏等重要器官，减少猝死及后遗症。（2）若患者血液游离肉碱明显降低，可以补充小剂量左卡尼汀。3.监测营养发育状况及眼底、肝、肾、心肌等脏器功能，避免疲劳。

预后及预防

预后与发病年龄、临床类型、能否早期诊治及生活管理有关。若能尽早诊治，可以减少猝死，预防多种并发症。若能正确治疗，注意保护心脏和肝脏功能，预后相对较好。对先证者基因诊断明确的家庭，母亲再次怀孕可采取胎盘绒毛或羊水细胞，对胎儿进行基因诊断，避免再次发生相同的灾难。

参考文献：

陆妹.三功能蛋白缺乏症[M]//杨艳玲.从病例开始学习遗传代谢病.北京：人民卫生出版社，：-.

黄新文.长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[M]//陈静.可治性罕见病.上海：上海交通大学出版社，：71-73.

邱文娟.长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[M]//顾学范.临床遗传代谢病.北京：人民卫生出版社，：-.

特别医院儿科陈哲晖医师

我是杨医生，不负医学不负卿

医院儿科教授、博士生导师兼任：北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长；中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长；中国出生缺陷干预救助基金会儿童遗传代谢病专家委员会副主任委员；中国医师协会临床遗传学组委员，青春期医学专业委员会临床生化学组副组长；中国医师协会儿科分会神经修复学组副组长；中国医师协会检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员。亚洲遗传代谢病学会理事。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗