专家讲座郎飞结病PPT注释孟

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各位同道，大家晚上好。

我是来医院神经内科的孟令超。

今天非常高兴，在李神经会诊中心跟大家一起来分享关于郎飞结病的相关内容。郎飞结病，严格意义上讲，它不是一类疾病，我个人觉得它是对某些疾病的认识的新的角度或新的观点，这里面可能包含着我们比较熟悉的疾病，比如说格林巴利综合征、CIDP等，当然也包括最近新发现的与新抗体相关的周围神经病，所以呢，今天主要就这方面内容跟大家分享一下。

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这张图所显示的是有髓神经纤维的结构及基本病理改变。我们上大学时就熟知，有髓神经纤维的轴索由髓鞘包裹，髓鞘由施万细胞构成，施旺细胞之间行成郎飞结，神经冲动在郎飞结呈跳跃式传导（这个效率是非常高的）。在病理状态下会出现轴索损害或脱髓鞘，在电生理检查中我们也可以看到。

??：近几年的研究对周围神经的认识，不光来自于髓鞘和轴索本身，也就是说不光来自于脱髓鞘或轴索损害，其实在髓鞘和轴索交界的这个郎飞结区域也是非常重要的。

那么把上面的图中显示的郎飞结放大，我们看到它还有哪些结构呢？最中心的区叫Node，翻译成中文就是结区，Node旁边的叫做Paranote,也就是结侧区，再旁边的叫Juxtaparanote,也就是近结侧区，再旁边就是Internode,叫做结间区。

??：我们再把这个结构进一步放大，看这些区域有哪些重要的分子结构呢？

我们看到桔黄色三角形的结构，就是我们大家比较熟悉的神经节苷酯。在部分格林巴利综合征、MMN、CIDP的患者外周血中，会检测到某些抗神经节苷脂抗体，这就是我们比较熟悉的神经节苷脂。这个神经节苷脂可以分布在轴索或者髓鞘上，可以分布在结区或者结侧区。

除此之外呢，轴索上还有两个非常重要的通道，一个是电压门控钠通道，一个是电压门控钾通道。这些通道对产生正常的动作电位是非常重要的。

另外呢，结区、结侧区或者近结侧区分布着非常多的粘附分子，比如说这个图所显示的NF/、CNTN1/2、CASPR1/2等。它们对维持正常的郎飞结的结构具有重要作用。

??：好了，我们看了正常结区的结构，包括它的微观结构。下面我们就来一起分享一下哪些疾病是跟结区的这些蛋白质相关。

今天我主要想从以下四个方面分享。首先我们从比较熟悉的神经节苷脂的这个角度来分享一些疾病。紧接着，分别从结区、结侧区以及近结侧区这不同的区域的蛋白及其相关的疾病跟大家一起分享。

??：首先从我们最熟悉的神经节苷脂开始

??：我们大家都知道，我们比较熟悉的免疫性周围神经病，比如格林巴利综合证，包括最常见的AIDP以及变异型Miller-Fisher综合征、AMAN等，会出现特殊的抗神经节苷脂抗体。比如，Miller-Fisher综合征可以出现GQ1b,也就是说在血清中检测到的某些特殊抗神经节苷脂抗体，具有一定特征性的诊断意义。

??：因为时间的关系呢，我们重点说一下AMAN，也就是急性运动轴索型神经病。我们知道它是一种轴索型的格林巴利综合征，有相当一部分病人，在发病前会有空肠弯曲菌的感染，我们国家在上世纪九十年代，很多专家针对这类疾病曾经有过非常深入的讨论。

??：目前研究发现，对于AMAN来说，可以有不同类型的抗神经节苷脂抗体阳性，比如说GM1、GD1a等抗体,那么我想说一个什么问题呢？按照我们传统的观点，脱髓鞘性的周围神经病比轴索性周围神经病病情要轻一些，也就是说轴索性周围神经病的预后是差的，所以以往一般认为AMAN预后是要差于经典AIDP，但是在实际工作当中会发现一些预后非常好的AMAN。

??：那么对于预后非常好的AMAN，神经电生理检查中会发现传导阻滞，以往我们认为传导阻滞是周围神经脱髓鞘的表现，其实，AMAN当中也会出现传导阻滞，即轴索性传导阻滞，还有一个说法叫做reversibleconductionfailure（可逆性传导衰竭），它虽然是属于AMAN，但是这种传导阻滞是可逆的，而且他的改善可能会非常好，不管从临床上还是电生理上改善都很好。那么从机制探讨，虽然它是一种轴索损害，但是并没有出现轴索变性。它是因为结区钠通道的阻滞，导致这个病人出现了AMAN。后面还会接着说。

??：大家可以看一下上面的这张幻灯片。我觉得这几幅图非常利于我们理解不同类型的格林巴利综合征的电生理表现以及预后情况。

我们看到这个图上所显示的A、B、C、D，其实是4个病人：前三个病人A、B、C做的是一侧尺神经的神经传导，刺激部位在腕关、肘下、肘下；D这个病人做的是正中神经的神经传导，刺激部位在腕和肘。

我们首先来看A这个病人，他是一个经典的AIDP，分别在发病的第2天、第14天、第40天做的尺神经传导的检查。我们知道经典AIDP在第二天的电生理检查大多是正常的，这个图也是基本正常的；但是在第14天呢，我们看到这个病人出现了传导阻滞，他的第二个波比第一个波波幅是下降超过50%，时限延长小于30%，这应该是符合传导阻滞的诊断。同时也能看到远端潜伏期延长、传导速度的下降。到了第40天时，患者的临床症状明显好转，我们看到他的电生理表现，远端潜伏期进一步延长，同时呢，它跟上面这两幅图比起来，出现了波形离散，传导速度进一步下降，但是波幅有了很明显的改善。也就是我们平时在AIDP病人当中，经常会看到这种情况，病人的症状正在改善，但是他的传导速度越来越慢，但是波幅恢复比传导速度要快，也就是波幅在上升，但是速度还在减慢。那么对这种现象的解释可能是，对于AIDP，随着疾病的恢复有一些导不下去的神经冲动就可以传达下去了，也就是说可以传导下去的神经冲动会越来越多（或者神经纤维越来越多），这种情况下CMAP波幅会越来越高。髓鞘虽然有再生，但是髓鞘功能还是不正常的。这种情况下，传导速度本身还是减慢的。也就是说，虽然能够传导神经冲动的纤维是恢复的，是比之前多的，但是因为它形成的髓鞘是不完善的，所以说正常的传导功能还没有恢复，传导速度还是在减慢。

我们看到图B的这个病人，他是一个经典的伴有传导阻滞的AMAN的病人，也就我刚才说的那种预后比较好的AMAN。我们看到第10天的时候，就是病人的第三个波出现明显波幅下降，也就是说从第10天开始，这个病人的电生理检查显示出现传导阻滞；第20天的时候，我们看到波幅啊，较之前还是有所下降；但第27天的时候，他可能到了恢复期了，这个时候波幅就有所上升了。他整个的恢复过程还是比较快的，而且整个过程中，我们没有发现明显的传导速度下降，远端潜伏期延长或者波形离散的情况。

C这幅图所显示的是经典的伴有轴索变性的AMAN，这种预后非常差。我们看到第4天的时候，这个病人的CMAP波幅就有明显的下降，那么第11天时，波幅进一步下降，后面也没有明显的恢复。所以说C图我们认为它是一种伴有轴索变性的AMAN。这种AMAN预后是比较差的。

D图呢，其实我们回忆临床见的那些病人，也可能也会遇到这样的情况，叫做伴有远端传导阻滞的AMAN。我们看到这个病人第6天的时候，他的两个波幅都是非常低，第12天时，有所恢复，第25天时进一步恢复，整个病程中，没有明显的潜伏期延长、传导速度下降或波形离散。对这种类型的解释是传导阻滞部位存在于远端刺激点以远，所以常规电生理上看不到传导阻滞的表现。这种情况预后也是好的。

通过这四幅图提示我们，并不是所有的AMAN预后都是差的，主要看发病机制来自于钠通道的阻滞还是轴索的变性。

??：刚才说了伴有传导阻滞的AMAN，主要是钠通道的阻滞。我们这个图显示的结区的钠通道，由于免疫啊，抗体等等这些因素导致了钠通道的阻滞。所以当病人出现这种传导阻滞，首先认为它是一个轴索损害，但是这种轴索损害来自于钠通道的阻滞，并没有发生轴索变性，如果随着治疗的进行，比如抗体被清除，钠通道的阻滞被解除，那这种病人的恢复还是很好的，因为它并不存在结构本身的破坏。

??：这幅图显示的是轴索变性的机制。

我们刚才说了，AMAN可以是预后比较好的，因为钠通道阻滞，也可以是预后比较差的，因为轴索变性。那么轴索变性的机制是什么呢？这里提到了两个机制。第一个是各种原因导致的ATP减少，因为我们的钠钾泵是ATP依赖的，如果ATP产生减少，就会导致钠钾泵功能异常，从而导致细胞内的钠离子增多，此时细胞内的钠离子和细胞外钙离子交换增加，导致了钙超载，同时钙超载会激活钙蛋白酶，它会水解破坏轴索重要的成分：神经丝蛋白，损伤线粒体，最终导致了轴索变性。

另外一个机制是各种原因（比如：抗体的产生等）导致了补体激活，从而形成膜攻击复合物并形成孔道，促进钙离子内流，导致细胞内钙超载，从而激活钙蛋白酶，水解神经丝蛋白并损伤线粒体，导致轴索变性。

刚才说的钠通道阻滞及轴索变性并不是一成不变的，如果钠通道长时间阻滞，也会导致轴索变性的

??：我们来总结一下。所谓的传导阻滞，从微观角度上来讲，不一定都是脱髓鞘，也可能是轴索性的传导阻滞。轴索性传导阻滞，这个概念可能大家提的比较少，也就是可逆性传导衰竭（钠通道阻滞所致）。当这个概念被提出来以后，改变了24%-38%的格林巴利综合征的分类。临床上我们发现一些格林巴利综合征很难去分类，到底是脱髓鞘呢还是轴索变性？但是如果引入这个概念呢，分类可能比较容易了。

医院的刘明生教授团队曾做过一个研究，发现伴有传导阻滞的AMAN和伴有传导阻滞的AIDP，前者的预后要好于后者。其实这个也比较好理解。因为AIDP本身有髓鞘的破坏，那么髓鞘的再生恢复需要一段时间的，但是伴有传导阻滞的AMAN，实际上是钠通道的阻滞，当这种阻滞被解除了以后，可能很快能恢复（没有结构的破坏）。

当然理论是归理论，其实临床上我们见的很多病人，可能这两种情况是同时存在，所以我觉得还得具体问题具体分析。至少我觉得这给我们一个提示：在临床上，特别是对于这种对格林巴利综合征患者进行预后评估的时候还得多想一想，因为并不是说，你看他像是轴索损害就一定预后差，或者脱髓鞘就一定预后好。我们还得具体问题具体分析。

??：刚才给大家热热身，我们说郎飞结区分布了非常广泛的神经节苷脂，并且探讨了AMAN传导阻滞的情况。

那后面的话，我想分别从结区、结侧区以及近结侧区的不同蛋白的角度进一步跟大家一起来学习结病。

??：首先我们来看一下结区，就是Node这个区域，它分布着电压门控钠通道、粘附蛋白等（如Gliomedin、NF等）。现在也发现了针对如Gliomedin、NF的抗体，这些抗体可以出现在一些免疫性周围神经病中，包括MMN\AIDP\CIDP等。动物实验表明，这个抗体可以导致电压门控钠通道的弥漫分布，也会导致节段性脱髓鞘。目前对这些抗体研究相对要少一些，所以今天不做特别重点的介绍。

??：刚才说了针对结区蛋白的抗体，有些可能是非免疫性的结病，比如说危重症性神经病或者缺血性神经病。它的发病机制也主要是结区的异常或者病变，但是今天也不做一个特别详细的介绍。

??：今天最最重要的，也是最近这几年发展最快的或者结病这个概念被提出来，最主要的是因为结侧区蛋白抗体的发现。

??：我们首先来介绍这个非常非常重要的蛋白，也就是画红框的NF蛋白。今天我们做一个详细介绍。

??：NF是一种施万细胞蛋白，位于Paranode（结侧区），主要与CNTN1/Caspr1这两个蛋白形成复合体，它的主要作用是维持轴索和髓鞘的紧密联结。NF从髓鞘伸向轴索，而CNTN1/Caspr1从轴索伸向髓鞘，它们交联在一起来，维持髓鞘和轴索的连接。所以NF功能是维持郎飞结结构和功能稳定。最近几年的研究发现，某些CIDP患者的外周血中存在抗NF的抗体，而且主要是IgG4。这部分病人与我们经典的CIDP患者是有区别的。抗NF抗体阳性的CIDP患者，以年轻人多见，出现进行性加重的、远端为主的感觉运动神经病。我们知道，经典的CIDP症状是近端加远端，而这种病人症状多数是以远端为主。患者常伴有共济失调、震颤、足下垂、步态异常，特别是共济失调和震颤会非常突出。而且这种病人的脑脊液蛋白往往很高，颈部及腰骶部神经根及神经丛增粗是非常明显的。抗体的发现最大的意义不仅是发现了一类特殊的临床表现，更重要的是发现这类病人的治疗反应与经典CIDP不同。这种病人对IVIg治疗反应差，往往需要应用激素、血浆置换、美罗华等的治疗。为什么这种病人对IVIg治疗反应差呢？我们知道，丙种球蛋白之所以能治疗免疫性周围神经病，主要是因为可以封闭抗体的Fc段，但是IgG4的Fc段与丙球是不亲和的，另外IgG4本身不能激活抗体，所以这种病人对IVIg的治疗反应是差的，那么我们需要考虑使用激素、血浆置换或美罗华。

??：我们看到，这是国外的一个研究团队，他们总结了9例抗NF抗体阳性的CIDP病人的临床特征。刚才我们提到这类病人往往年轻人多见，所以大家看患者的发病年龄：15岁、26岁，但是也有稍微老一点的55岁，但多数都是年轻人，特别是年轻男性多，临床表现可以是经典的CIDP，也可以是DADS，也就是远端为主的CIDP,而且后者可能是更多见一些。

??：这是另外一个研究组，他们总结了这些病人的颈神经根以及腰骶神经根核磁的表现。上面一排的是颈神经根的核磁，下面一排是腰骶神经根核磁，我们看到病人神经根明显的增粗。研究比较了抗NF抗体阳性和阴性的病人，发现抗体阳性患者的神经根的直径明显大于抗体阴性的患者。

??：这是一个抗体阳性病人的腓肠神经的活检。左边图箭头指的是好多轴索变性，在这幅图上没有看到明显的髓鞘病变的表现。右边的图是电镜图，它显示的是有髓神经纤维减少，之间的无髓神经纤维密度正常。其实这个也比较好理解，NF主要存在于郎飞结的结侧区，那么无髓的神经纤维就不会受到抗体的破坏。

??：这个是另外一个病人腓肠神经的病理表现。F这个箭头所显示的是髓鞘损害，这就提示NF阳性的病人，既有轴索损害的表现，又有髓鞘损害的表现。实际上，结侧区确实是轴索和髓鞘交界的区域。

I和J这两个图是撕单神经检查，其中黑色三角区是郎飞结，黑框的是指郎飞结结区的延长。机制可能是因为抗体破坏了结侧区，从而使得结区相对的延长。

这是一个腓肠神经活检的电镜图，做得很漂亮，也有利于我们理解疾病的病生理机制。左侧显示的是抗体阴性的CIDP患者，左上的图显示的是巨噬细胞破坏髓鞘，左下图可以看到结侧区髓鞘和轴索紧密联系在一起。右侧显示的是抗体阳性的CIDP患者，右下图（箭头所指）可以看到结侧区的髓鞘和轴索分离了，这跟NF破坏后导致结侧区髓鞘和轴索的连接被破坏有关。

??：这个研究组就总结了抗体阳性和阴性的病人的病理表现。我们主要就看这个画红框的部位，指的是电镜上看到轴索和髓鞘分离现象的比例。在抗体阳性的病人中出现的比例是明显比抗体阴性的病人多（P值小于0.，有显著性差异）。这就提示我们电镜检查对区分抗体阳性和阴性的病人有一定的指导意义。

目前这类抗体的检测在国内还做不了。北医三院曾经报过一例抗NF抗体阳性的青年男性，他们是把血清拿到日本去做的抗体检测。我们也有一例病人，青年男性，20岁，震颤比较明显，丙球效果也不好，病人血清是拿到法国去做抗体阳性。实际上国内这方面的工作做得还是比较晚的，需要我们的共同努力。因为抗体的检测对病人治疗方案的选择以及预后的判断非常重要的。

??：现在我们看结侧区另外一个非常重要蛋白CNTN1，就是上面这个图所显示的红框的区域。

??：研究者发现部分CIDP患者血清出现抗CNTN1抗体，后来就有人总结这部分病人有哪些特点呢？首先呢，抗CNTN1抗体阳性的病人以老年人多见（抗NF抗体阳性以年轻人多见），其次，它也是运动受累比较明显，可有震颤；再次，这种病人也对IVIg的效果不好。有文献报道有一些抗CNTN1抗体阳性的病人，早期类似于急性起病的格林巴利综合征（GBS样起病），而且这部分病人非常有意思，当他GBS样起病的时候，抗CNTN1抗体以IgG3为主，这时丙球的治疗是有效的。随着时间的推移，患者的IgG3比例下降，而IgG4的比例则是上升的，丙球的效果也就随之变差。这就提示我们遇到急性格林巴利综合征的病人，怎么评估它会不会变成慢性呢？抗CNTN1抗体的出现提示这部分病人有可能会转为CIDP。实际上，经典抗CNTN1抗体阳性的CIDP病人主要是IgG4的抗体，所以多数丙球效果不好，但在极少情况下，GBS样起病的患者以IgG3为主，这时候对丙球有效果。我觉得这是非常有意思的一个现象。

??：那么这个图所显示的是一个日本的研究团队所总结的抗CNTN1抗体阳性的CIDP，我们主要看年龄吧，你看75岁、81岁、63岁、58岁等，以老年人居多，他也可以出现震颤、共济失调等表现；电生理上，我们隐约可以看到潜伏期的延长、传导速度的下降、传导阻滞，CMAP波幅下降，其中有的人有，有的人没有。这提示有可能是以髓鞘损伤为主，有可能是以轴索为主，那么这也提示在结侧区的病变，病人出现所谓的混合性损害也是有可能的。

??：我们再回到这个图。最早研究者发现抗NF抗体，后来又发现了抗CNTN1抗体，那么自然会想到会不会有抗Caspr1抗体阳性的病人？人们一直在寻找，直到年，确实发现了抗Caspr1抗体阳性的病人。

??：这是一个德国研究团队，他们是做痛性周围神经病的，他们在两例痛性炎性周围神经病的患者外周血当中检测到抗Caspr1抗体。这个文章发在BRAIN上，一个非常棒的杂志。

??：他们总结了这两例病人的特征。虽然只有两例病人，但是因为这个抗体是第一次被发现，所以非常的重要。第一个病人，以经典CIDP为表现的青年男性；第二例呢，以经典GBS为表现的老年女性。非常有意思的一点就在于，以经典CIDP为表现的病人的抗体以IgG4为主；第二例经典GBS的女性病人的抗体以IgG3为主。以IgG4为主的患者对丙球效果不好，但是呢，IgG3为主的女性患者，虽然她没有用丙球,用了五轮血浆置换，但是随访一年之后发现她的预后是非常好的。这也就提示我们,抗体是以IgG3为主还是IgG4为主，对病人的发病形式及预后是有一定的提示作用的。

??：后面我们再加快一点速度。下面呢，就是近结侧区。

??：还是看这个图，近结侧区非常重要的蛋白是Caspr2。

??：说起Caspr2这个蛋白呢，大家并不陌生。因为我们在某些自身免疫性脑炎当中也可以检测到这个抗体。现在发现Caspr2与CNTN2与VGKC功能密切相关。实际上，抗Caspr2抗体会出现在很多种疾病，比如说失眠症、边缘叶脑炎、癫痫、自主神经功能障碍、痛性周围神经病，其中17%抗体阳性的患者可出现多发性感觉运动神经病。所以说，这个抗体的疾病谱系是很广泛的，不仅仅局限于周围神经。

??：还有一个很重要的抗体就是CNTN2，但是到目前为止呢，并没有在周围神经病的病人中发现抗CNTN2抗体。非常有意思的一点，在日本的一项研究的就发现：编码CNTN2基因的多态性与日本CIDP患者应用丙球的效果有关，但是在对中国人的研究当中就没有发现这个特点，所以可能还存在争议。那么会不会在某些病人当中出现抗CNTN2抗体呢？有待我们继续寻找。

??：我觉得还有一个非常有意思的现象，我们说这些蛋白的抗体，它会导致免疫性周围神经病，同时也发现编码这些蛋白的基因可以出现基因突变并导致遗传性的疾病，比如CNTNAP1基因突变（编码Caspr1）会引起先天性髓鞘发育不良，而CNTNAP2基因突变（编码Caspr2）引起复杂癫痫综合征，CNTN1基因突变还会导致致死性的先天性肌病综合征，还不是个周围神经病。所以说针对某一种蛋白的遗传性疾病和获得性免疫性的疾病都可以出现，但是临床表现可以差别很大。

??：那么这个图呢，是对结区、结侧区、近结侧区不同区域蛋白的一个简单总结。

??：最后呢，用一点点时间给大家再总结一下我们今天这个内容。今天我们讲的郎飞结病或者结病（更广义的概念还包括结侧区和近结侧区）。那么，为什么会把这类疾病单提出来呢？肯定是有一定的原因的，这类疾病虽然它的病因不同，但是最终病生理机制上是有类似之处，都会导致结区功能的障碍。病生理上从一过性CB到轴索变性是个连续过程，CB可能源于Paranode髓鞘分离和结的延长，同时CB可能是可逆性的，也可能持续存在，也可能发展成轴索变性，不发展成脱髓鞘的波形离散；同时结区是高度耗能区域，如果各种原因导致能量不足仅引起Na+/K+泵活性下降，尚可逆，但如果能量不足持续存在，导致Ca2+超载或Ca2+依赖的calpain激活，导致不可逆的轴索变性。

??：那么提出结病这个概念呢，它有非常重要的意义。一个是他直接提出了神经损伤的部位，它并不在我们以前一般意义上的轴索或者髓鞘，而是在结区或结侧区或近结侧区。与传统观念不同，轴索病变也可能是可逆的，也可能具有良好的预后，比如说刚才提到的伴有传导阻滞的AMAN。再者，这个概念避免了对于归类为脱髓鞘还是轴索损害的困惑。另外，它延长了治疗的窗口期，也就是说有些病人如果表现为轴索损害，实际上并不意味着他的预后差，更不意味着他没有治疗价值。那么结病的提出呢，其实为我们增强了信心。对于轴索损害的病人，你的治疗是非常有意义的，甚至能够非常好地改善这个病人的预后。

??：那么最后提一点我自己的体会吧。

其实刚才提到的各种抗体，实际上就是精准医疗的一个体现。我们说的精准医疗，不光是指的基因诊断，对抗体的诊断也是精准医疗。那诊断之后，你对他的治疗方案的选择及预后评估等自然就不一样了。所以说无论CIDP也好，GBS也好，可能是很多类不同机制、不同治疗策略以及不同预后的疾病的总和。那么怎么再去把它细分，我觉得这点非常的重要。另外，我们说编码正常蛋白的基因突变会导致遗传病，抗体的产生会导致免疫病，其实对我们有一定的启示。

同时呢，是髓鞘还是轴索，是轴索变性还是脱髓鞘啊，它其实只是一个维度上的理解（电生理维度），但是未来我们需要多个维度的理解。再一点，周围神经病的诊断，到目前肯定还是临床加电生理是到达终点的一个核心动力，这点是毋庸置疑的。临床加电生理对周围神经病的诊断是最重要的，与此同时，影像、免疫、病理等也是助推器。我们说现在很多的周围神经病的诊断是非常困难的，我觉得很大原因就在于，我们可能需要通过多个维度从多个专业的角度去思考问题，才能够真正获取最终的谜底。

周围神经病的诊断确实是比较难的。并不是病人提供的信息太少，而是我们看到的信息太少，所以我们就要不停地去努力，去找寻新的答案，或者说再继续深入地去理解。为什么不同的病人有不同的表现？也许是抗体的不同，也可能是基因不同。

最后呢，循证医学可以让医生受益，因为我们有了指南，我们有了大规模的临床研究，我们知道怎么去做。但是个体化医疗才能最终让病人获益。因为每一个病人都是不同的，同样一个CIDP的病人，有的用丙球就无效，有的病人就有效。比如还有些周围神经用激素就会加重，有的则会改善。只有个体化医疗才能最终让病人受益。

??：好的，谢谢大家。

李神经系列