替吉奥联合多西他赛和顺铂治疗进展期胃癌的

摘要

进展期胃癌（vancedgastriccancer，AGC）又称中、晚期胃癌，发病率占胃癌的60%～80%，多伴有淋巴、血行及（或）腹膜转移，或直接浸润扩散。化疗是AGC的主要治疗手段，但至今尚没有1个标准规范的化疗方案。替吉奥胶囊是5-Fu前体药物替加氟（FT）的1种增效减毒性改良制剂，其抗肿瘤活性谱与5-Fu相似，但对AGC作用更强，且不良反应发生率相对较低。我院肿瘤中心于年2月至年9月采用S-1联合多西他赛和顺铂一线治疗48例AGC，取得了较好的近期疗效，且耐受性良好，现报告如下。

资料与方法

1.1一般资料

我院肿瘤中心收治的经病理检查确诊，并经影像学检查（CT、B超、X线），按国际UICC（）TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期的AGC患者96例，均为初治患者，无手术指征，且具有1个以上可测量的病灶。所有患者Karnofsky评分≥70分，重要器官功能基本正常，预计生存期≥3个月。本研究采用随机、开放、对照临床实验设计。根据随机化表格，将96例受试者随机分组，治疗组48例：男性38例，女性10例；年龄28～71岁，中位年龄52.9岁；其中低分化腺癌16例，中分化腺癌11例，黏液腺癌7例，乳头状腺癌4例，管状腺癌6例，印戒细胞癌2例，未分化癌2例；临床分期Ⅲb期16例，Ⅳ期32例；肺或肝转移12例，骨转移4例，腹腔淋巴结转移8例，盆腔转移4例，锁骨上淋巴结转移4例；单个部位转移19例，多个部位转移13例。对照组48例：男性35例，女性13例；年龄30～72岁，中位年龄53.8岁；其中低分化腺癌15例，中分化腺癌11例，黏液腺癌6例，乳头状腺癌8例，管状腺癌5例，印戒细胞癌2例，未分化癌1例；临床分期Ⅲb期16例，Ⅳ期32例；肺或肝转移12例，骨转移2例，腹腔淋巴结转移11例，盆腔转移1例，锁骨上淋巴结转移4例；单个部位转移20例，多个部位转移12例。2组一般资料各项指标经卡方检验无差异性（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

治疗组：替吉奥胶囊（S-1，山东新时代药业，批号H），每次剂量按不同体表面积取整计算，如体表面积（m2）＜1.25则每次剂量为40mg；≥1.25～1.5为50mg，≥1.5为60mg，每日2次，早晚餐后口服，第1～14天，每4周重复；顺铂（DDP，齐鲁制药，批号H）20mg/m2，静脉滴注，第1～3天；多西他赛（Doc，江苏恒瑞制药，批号H）40mg/m2，静脉滴注，第1天，治疗前1天起服用地塞米松15mg/d，每日2次，共服用3天。对照组：多西他赛75mg/m2，静脉滴注，第1天，地塞米松服法同上；顺铂20mg/m2，静脉滴注，第1～3天；亚叶酸钙（CF，重庆药友制药，批号H）mg，静脉滴注，第1～5天；5-氟尿嘧啶（5-Fu，上海旭东海普药业，批号H）mg/m2，微量泵持续22h静脉滴注，第1～5天，每3周重复，为1个周期。2组静脉化疗时均同时给予5-羟色胺受体拮抗剂止吐。化疗期间严密观察药物的不良反应。每个周期化疗前后复查心电图、血常规、肝肾功能。每例均完成3个周期以上的化疗，有效者继续化疗，最多化疗6个周期。

1.3评价标准

采用CT或MRI观察病灶大小，按RECIST（0）评价标准评价近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR＋PR计算有效率（RR）。疾病进展时间（TTP）为治疗开始到肿瘤进展的时间。中位生存时间（MST）：从治疗开始至死亡或末次随访时间。按WHO（年）分级标准评价不良反应，分为0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度为严重反应。

1.4统计学分析

采用SPSS16.0软件进行处理，采用χ2检验。

结果

2.1近期疗效

2组96例患者均完成3～6个周期化疗，并均可评价客观疗效。治疗组有效率（RR）为83.3%，对照组有效率（RR）为54.2%（表1）。经χ2检验，χ2＝4.，P＝0.，治疗组的近期疗效优于对照组。

表1治疗组和对照组近期疗效比较（例，%）

2.2生存分析

至年6月96例患者均获得随访。治疗组中位TTP为7.5个月（95%CI：5.2～9.9个月），对照组中位TTP为5.6个月（95%CI：4.1～7.2个月）。治疗组中位MST为12.1个月（95%CI：8.8～14.7个月），对照组中位MST为8.4个月（95%CI：6.9～10.3个月）。2组进行随访，显示治疗组远期疗效亦优于对照组。

2.3不良反应

96例患者均可评价不良反应，无治疗相关性死亡。治疗组不良反应发生率＞30%的有白细胞下降、恶心呕吐、贫血和血小板下降。对照组不良反应发生率＞30%的有白细胞下降、恶心呕吐、腹泻、贫血、血小板下降、口腔黏膜炎、周围神经炎、ALT升高等。其中严重的血液学毒性（Ⅲ～Ⅳ度）相比：白细胞下降治疗组6例（12.5%），而对照组高达20例（41．7%）；贫血治疗组4例（8.3%），对照组有10例（20.8%）；血小板下降治疗组4例（8.3%），对照组12例（25.0%）。严重消化系反应相比：恶心呕吐治疗组4例（8.3%），对照组有14例（29.2%）；治疗组无严重口腔黏膜炎和腹泻反应，而对照组均为8例（16.7%）。治疗组的不良反应发生率及严重反应率均明显低于对照组（t＝5.，P＜0.05），见表2。

表22组不良反应的比较（例）

胃癌是我国常见的消化道肿瘤，发病率及病死率均居恶性肿瘤之首，每年死亡人数达16万人，占全部恶性肿瘤死亡人数的23%。因早期缺乏特异性表现，胃癌确诊时多为中晚期。进展期胃癌患者自然生存期一般为3～4个月，如果给予最佳的支持治疗，生存期可以达到3～5个月，给予全身化疗可提高到10.2～12.0个月。因此化疗已成为AGC综合疗法的主要手段，但目前为止，尚未形成所谓的“金标准”化疗方案。近年来，随着紫杉类、奥沙利铂、伊立替康、替吉奥等新药应用于临床，初步结果显示其相对于传统的化疗药物具有一定的优势。尽管NCCN（中国版）指南推荐DCF为胃癌化疗的1类证据方案，但该方案不良反应较大，因此，紫杉类、伊立替康等抗肿瘤药物新的联合方案的探索成为目前胃癌化疗研究的热点。

5-Fu目前仍是治疗AGC的核心药物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药，半衰期短（10～20min），因此临床上，为了使其与肿瘤细胞作用时间延长，杀伤不断增殖的S期细胞，取得更好的疗效，多采用持续静脉滴注，但患者中心静脉置管带化疗泵，增加了静脉置管并发症，患者的依从性较差。S-1最早在日本研发上市，年被批准用于晚期胃癌的治疗，多年的临床应用证明该药是安全有效的，其单药治疗AGC的有效率为40%～49%，目前已成为日本治疗胃癌的首选药物。由于中国人和日本人在人群种属上极为接近，因此对于S-1在日本的研究对于中国人群有很好的参考意义。S-1属第三代5-Fu类口服抗癌药，是由5-Fu前体药物替加氟（FT）以及2种生化调节剂吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西钾（OXO）按1∶0.4∶1摩尔比组成的复方胶囊制剂。研究表明，FT：口服吸收好，具有优良的生物利用度，能在体内转化为5-Fu，同时化疗指数为5-Fu的2倍，毒性仅为5-Fu的1/4～1/7。CDHP：能够使5-Fu在血浆和肿瘤组织中的有效浓度保持更长时间，从而增强抗肿瘤活性，取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效，并克服其半衰期短、代谢快的不足。OXO：口服给药后在胃肠组织中有很高的分布浓度，通过抑制消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶来阻止5-Fu磷酸化转变为5-Fu脱氧核苷酸，从而减小5-Fu对胃肠道的毒副作用。若以新药S-1改良DCF方案，可能会更凸显其有效性与安全性的优势。

因此，本研究以DCF为基础，把静脉用5-Fu换成S-1的改良方案作为一线方案治疗48例AGC患者，并与48例采用DCF方案的对照组进行了比较，结果显示，治疗组的近期疗效优于对照组（P＜0.05）。治疗组中位TTP和MST分别为7.5个月和12.1个月，均高于对照组的5.6个月和8.4个月，治疗组远期疗效亦优于对照组。显示了S-1抗肿瘤的有效性。也说明了该改良方案能提高AGC的客观缓解率、减轻临床症状、改善生活质量，生存期也有所延长。

在一项Ⅲ期临床试验（V）报告中，虽然DCF方案的疗效确切，但不能忽视该方案的严重不良反应，尤其是Ⅲ、Ⅳ度粒细胞减少、口腔炎及神经毒性等，导致患者难以耐受。对本研究的不良反应的观察显示，治疗组的不良反应发生率及严重反应率均明显低于对照组（P＜0.05）。由于得益于DCS方案中把5-Fu换成S-1，治疗组的不良反应轻，大部分为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度极少，所以患者的耐受性良好，在实际使用时有一定的优越性，也更易于为患者接受，DCS方案有望成为AGC患者的标准治疗方案之一。

综上所述，S-1联合DOC和DDP方案治疗AGC患者具有良好的疗效及安全性，与DCF方案比较，临床疗效高，不良反应能够耐受。同时S-1口服给药方便，避免5-Fu置管化疗引起的并发症，可作为一线治疗方案。但因本研究病例数不多，有待进一步研究。

作者：邱国钦许丽贞林智才陈玉强崔殿龙

医院，解放军第医院肿瘤中心

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