LANCET中枢及周围神经系统I

IgG4-relateddiseaseofthecentralandperipheralnervoussystems

MahmoudAAbdelRazek,NagagopalVenna,JohnHStone.

DepartmentofNeurologyandRheumatologyClinic,MassachusettsGeneralHospital,Boston,MA,USA.

IgG4相关性疾病（IgG4related-disease，IgG4-RD）是一类可影响中枢及周围神经系统的多器官受累的免疫介导疾病。眼眶疾病、硬脑膜炎、腺垂体及垂体柄受累为主要的神经学表现，周围神经病和脑实质受累也有报道。IgG4-RD患者可因鼻部或眼部症状就诊于耳鼻喉科或眼科门诊，由于其临床表现常常类似恶性肿瘤、感染和其他炎症性疾病，因而极容易导致误诊。

（一）全身性IgG4-RD的一般特征及临床表现：

本文总结了IgG4-RD的非神经系统表现（详见下表)。IgG4-RD的临床表现多为亚急性的，症状和体征通常在确诊前的几个月甚至几年出现，体重在数月内降低5~15kg，但很少出现发热等提示炎症性病变的症状。患者常出现易疲劳的现象，尤其伴有多器官受累时。

IgG4-RD通常有2种临床表现：

1.在下颌下腺、胰腺、肾脏、垂体或脑膜中出现类似恶性肿瘤的病变表现；

2.许多患者伴随有过敏的症状。例如：过敏性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻窦炎、鼻阻塞、鼻涕是IgG4-RD的常见症状，轻中度外周血嗜酸性粒细胞增加及血清IgE浓度有时超过正常上限的10倍。

泪囊肿大是IgG4-RD最常见的眼部疾病特征。Mikulicz病，即泪腺炎、腮腺肿大、颌下腺肿大三联征对诊断IgG4-RD具有较高的阳性预测价值。孤立的下颌下腺肿大也是该病常见的特征性表现。

IgG4-RD通常伴随有广泛的淋巴结肿大或与受累器官相邻的局部病变。淋巴结直径为一般1~2厘米，无触痛。由于淋巴结活检诊断IgG4-RD的特异性很低，因此临床不建议采用淋巴结活检来确诊。

IgG4自身免疫性胰腺炎最常见的表现为梗阻性黄疸，通过引起胰腺肿胀压迫导管导致。胰腺的内分泌或外分泌功能衰竭导致糖尿病、吸收不良和体重减轻。

约三分之二的特发性腹膜后纤维化是由IgG4-RD引起的。在该区域IgG4-RD主要作用于该3个部位：主动脉周或动脉区，输尿管周，以及腹膜后斑块形成。IgG4相关性主动脉炎还可能导致动脉瘤或胸主动脉夹层。

肺结节、毛玻璃样混浊、胸膜增厚和间质性肺病都是IgG4-RD的常见影像学特征性表现。CT检查可见增厚的支气管血管束，表明IgG4-RD侵犯范围倾向于沿着支气管和血管走行。

肾小管间质炎是最典型IgG4相关肾病的表现形式，但膜性肾小球肾病也有报道。尽管尿检及尿沉渣检验提示良性的表现，还是会有晚期肾功能障碍的出现。

（二）IgG4相关性眼部疾病

神经系统IgG4-RD通过两种机制对神经系统产生影响。

1.IgG4相关性炎症反应可以产生直接刺激中枢或外周神经系统的物质。

2.神经系统的结构被附近病变的非神经器官病变压迫所致。

按发病频率从高到低排列，IgG4-RD对硬脑膜、垂体及垂体柄、周围神经、脑实质均有累及。

IgG4相关眼病常表现为神经症状，包括结节病、肉芽肿病、多发血管炎、Graves病、淋巴瘤和眼眶组织感染。受IgG4-RD影响呈现神经症状的结构包括：眶内的眼外肌和上睑提肌；视神经管的视神经(CNII)和眼动脉；眶上裂走行作为动眼神经（CNIII）、滑车神经（CNIV）、额神经（CNV1）、泪囊神经（CNV1）和鼻睫神经（CNV1）的上下支；眶下裂走行的眶下神经（CNV2）和颧神经（CNV2）。IgG4相关眼病可能涉及这些结构中的任何一种，包括或不包括眼眶软组织本身）、泪腺及其导管。

图示：右下眶神经管受累的IgG4-RD和眶下软组织受累的IgG4-RD。（A）冠状位MRIT1强化；（B）冠状位CT；（C）矢状位CT。短箭头：眶下神经管中的右侧眶下神经；长柄箭头：眶下软组织。

本文回顾分析了例IgG4相关眼病患者，统计发现双侧病变68％，眼睑肿胀78-％，眼球突出29.56％，眼眶疼痛17.33％，复视12.33％，视力下降20.40％。泪腺是眼附属器最常见的受累部位，通常呈双侧累及。本病更倾向于累及眼内肌中的外直肌，也可累及眼外肌。放射学检查，IgG4-RD均匀强化，在T2MRI序列上通常是等信号或低信号的，这有助于将IgG4-RD与侵入眼眶的其他疾病区分开来。邻近骨质破坏不是IgG4相关性眼病的经典特征，但在一些IgG4相关性鼻窦疾病中有描述。

（三)IgG4-RD血清学检查

血清IgG4浓度显著增加有助于诊断IgG4-RD，但不足以诊断。约30%经组织病理学确诊的IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常。此外，在血清IgG4浓度升高的患者中，其值分布范围极其广泛，最高在一些多器官受累患者中表现为正常上限(mg/dL)的50倍以上，最低许多单器官受累患者表现为正常水平。

全身炎性标记物的增加应引起临床高度怀疑，但其在单纯中枢神经IgG4-RD中通常检测不到。RDS在其他器官系统中的存在。外周血浆细胞增多与全身性IgG4-RD有关，但与中枢神经IgG4-RD无关。血清IgE浓度和嗜酸性粒细胞也与全身性IgG4-RD有关，且在老年、多器官受累患者中更常见。尚未证实有抗原特异性自身抗体与IgG4-RD相关。

（四)IgG4-RD药物治疗

40多名国际专家达成共识：建议糖皮质激素作为全身性IgG4-RD的一线治疗药物。IgG4-RD治疗不完全导致严重、不可逆神经系统损害的风险非常高。此外，大剂量、长疗程的糖皮质激素治疗后发病率也很高，糖皮质激素常常不能诱导控制疾病的持久缓解。有证据表明糖皮质激素联合应用利妥昔单抗(间隔2周分别静脉注射2次，每次1g，6个月后重复)进行B细胞消减治疗是有效的。也可治疗开始时采用强的松(40-60mg/d，治疗1月后减量2-3月后停药)联合利妥昔单抗治疗IgG4-RD。在存在严重的神经系统疾病、神经系统以外的多器官IgG4-RD或血清IgG4浓度比正常上限高出多倍的情况下，强烈建议早期使用B细胞消减治疗。

AbdelRazekMA,VennaN,StoneJH.IgG4-relateddiseaseofthecentralandperipheralnervoussystems.LANCETNEUROL;17:-.

供稿：李骋，首都医科医院耳鼻咽喉-头颈外科

审校：董怿，首都医科医院耳鼻咽喉-头颈外科

推送：霍明瑞，首都医科医院耳鼻咽喉-头颈外科

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