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他山之石2型糖尿病相关TCF7L2基

2016-12-13 来源：本站原创浏览次数：次

　　目前，与2型糖尿病相关性最强的基因位点位于TCF7L2基因中，该基因组中存在于内显子3内的rs之T等位基因是致病变异。近期Diabetologia上发表的一项最新研究表明，该基因中2型糖尿病致病变异存在于控制脂酰辅酶A合成酶长链家族成员5（ACSL5）表达的元件中。

　　医院的QianghuaXia等人采用细胞系开展研究，使其基因组中包含rs的区域缺失1.4kb，然后行全基因表达分析及启动子结合分析。全基因表达分析显示，其可使99个基因出现差异表达，且效应大小至少为2倍。启动子结合分析发现，rs可与TCF7L2存在于同一拓扑结构域中的负责编码在脂肪酸代谢中发挥重要作用的ACSL5之ACSL5基因相结合。rs的缺失突变可显著降低ACSL5的mRNA水平及蛋白表达，并显著降低ACSL5启动子与染色体的结合。对人体结肠组织的进一步分析发现，rs与ACSL5启动子区域的结合非常保守。

　　上述结果提示，包含rs的基因组区域对ACSL5具有调节作用。

Diabetologia()59:-.

专家点评：

MartijnvandeBunt

英国牛津糖尿病中心

　　既往研究业已发现了约个与2型糖尿病发病风险密切相关的基因区域，目前的挑战是如何将上述统计学相关性转化为对糖尿病发病生物学的理解并探寻新的防治方法。此外，目前确定单个基因位点的分子机制仍非常具有挑战性，这主要与大多数2型糖尿病相关基因变异位于非编码区、通常不具备明显功能有关。

　　TCF7L2基因是迄今为止发现的、对2型糖尿病发病风险影响最大的基因，是大多数功能研究的焦点。但是，目前尚不清楚到底是TCF7L2基因还是与其处于同一区域的其他基因是2型糖尿病相关的效应基因。

　　Xia等人的研究发现，ACSL5基因是TCF7L2基因的替代效应基因，包含rs的增强子对ACSL5的表达具有调控作用。既往研究显示，ACSL5可能在糖尿病发病中发挥了一定作用。敲除ACSL5可降低血糖水平，改善胰岛素抵抗；Xia等人的研究发现，与T等位基因相比，rsC等位基因中的ACSL5表达下降。但是，需要强调的是，ACSL5可能并非是介导TCF7L2与2型糖尿病相关的唯一效应基因。这是因为研究中所诱导的TCF7L2基因缺失确实影响了ACSL5的表达，但同时也会影响TCF7L2的表达。

　　此外，鉴于研究采用的是结肠细胞系和组织，故无法确定ACSL5是否是胰岛中2型糖尿病变异的靶点。另外，需要强调的是目前尚无有关人类胰岛或其他组织的表达数量性状定位研究发现“TCF7L2基因2型糖尿病风险变异与ACSL5等附近基因表达之间存在相关性”。这就意味着，目前仅有间接证据表明，ACSL5是TCF7L2基因的效应基因。两者的确切关系仍有待进一步研究和验证。

Diabetologia()59:-.