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耐药与儿童结核病

田建岭，吴喜蓉，申阿东

(首都医科医院北京市儿科研究所)

耐药结核病的出现对结核病的控制造成了严重影响，甚至有可能将结核病带回到无药可治的时代。原则上只要怀疑结核病就要考虑到有耐药的可能。耐药结核病分为单一耐药、多耐药、耐多药(MDR—TB)、广泛耐药(XDR—TB)以及新近报道的全耐药结核病。耐药的分子生物学机制主要是源于结核分枝杆菌基因组的自发性突变，而非基因的水平转移。

文献支持：SinghV，KaurS．Multi-drugresistantchildhoodtuberculosis[J]．IndianJPediatr，l，78(4)：—．

儿童耐药结核病主要见于新发病例(原发性耐药)，少见于治疗后的病例(继发性耐药)。但在患空洞型PTB或PTB伴弥漫性肺实质浸润的病例中其病灶含菌量较多，常会产生继发性耐药。MTB耐药的产生与感染后含菌量成比例，菌负荷在万以上就可能产生耐药突变。

～年，中国结核病耐药性基线调查报告显示，年龄在0～20岁初治和复治涂阳的人群中任一耐药率为33．22％，单耐药率为20．89％，多耐药率为4．53％，耐多药率为7．80％，广泛耐药率为1．08％，此次调查提示既往治疗史是发生MDR—TB最重要的危险因素。

文献支持：中华人民共和国卫生部．全国结核病耐药性基线调查报告(-)[M]．北京：人民卫生出版社，0：26·35．

诊断（见下表）

标本采集（见下表）

儿童结核病的治疗

儿童结核病抗结核治疗的基本原则和标准与成人相似。自年起WHO制定了儿童结核病诊疗指南，阐述了儿童与成人结核病之间的异同点，基于不断发表的新证据，0年WHO对儿童结核病的治疗方案及部分药物推荐剂量进行了调整，以便更好地指导儿童结核病治疗。

治疗方案的调整主要体现在以下五个方面：

(1)不再根据痰涂片结果将肺结核分为涂阴和涂阳病例，而是直接以感染部位分类，将HIV感染和INH耐药的流行情况纳入治疗方案选择的依据；(2)考虑到结核性脑膜炎较高的发病率和死亡率以及骨关节结核病人难以确认是否治愈，维持期由4个月延长至10个月；(3)因链霉素在儿童结核病治疗有效性的证据不足，结合其毒副作用、注射治疗方案存在的问题以及更安全、有效的口服替代药物的出现，不再将其作为抗结核的一线药物，仅保留用于对其敏感的MDR．TB；(4)明确提出了MDR—TB的治疗方案，包括4种可能敏感的二线抗结核药物加吡嗪酰胺(PZA或Z)，总疗程至少20个月，在有经验的儿童结核病专家的指导下可考虑应用氟喹诺酮类药物；(5)合并HIV感染的儿童应在抗结核开始治疗后的2～8周内进行抗逆转录病毒治疗。

以往儿童抗结核药物的推荐剂量是借鉴成人药物代谢动力学的特点进行推荐的，近期关于儿童抗结核药物代谢动力学的研究发现以前的推荐剂量并没有达到理想的血药浓度，增加药物剂量并未导致相关药物不良反应的增多，WHO对INH、RFP、PZA相应的推荐剂量进行了调整，调整后的推荐剂量与中国是一致的。

结核病治疗期间可通过观察发热、咳嗽及体重变化等临床症状来监测患儿对治疗的反应，而胸片病灶的吸收好转则需要几月甚至是几年的时间。若条件允许应定期查痰检。

抗结核药常见副作用及其防范

目前应用于临床的抗结核药种类众多。第一线药物为杀菌剂，常用药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等；第二线药物为抑菌剂，常用药物有对氨基水杨酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫异烟胺等。现将这几种常用抗结核药的主要副反应及防范措施做一简介。

异烟肼：其副反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可有癫痫发作，一般情况下注意观察即可。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30-60毫克以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。

利福平：其常见副反应为消化道症状，可出现食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等，遇此情况应认真分析：若为药物一般副作用可调整用药时间，避免空腹时用药；若为变态反应所致则应停药。少数患者可发生黄疸及转氨酶升高，常见于剂量过大或患有慢性肝炎者。因此，要严格控制用药剂量，有肝胆疾病史的患者禁用该药，在常规剂量下应用时亦应定期检查肝功能。另外利福平也有导致急性肾功能衰竭和急性溶血的报道。

利福喷汀：不良反应比利福平轻微，少数病例可出现白细胞、血小板减少；丙氨酸氨基转移酶升高；皮疹、头昏、失眠；发热、溶血性贫血和四肢肌肉酸痛等。胃肠道反应较少。应用本品未发现流感症候群和免疫性血小板降低，也未发现过敏性休克样反应。如果出现这类不良反应须及时停药。在临床使用利福喷汀时，应注意患者既往是否有药物过敏史，如果患者有利福霉素类药物过敏史，应绝对禁止使用利福喷汀。肝功能严重不全、胆道阻塞者禁用。在使用利福喷汀的过程中应注意观察不良反应并及时诊治。

吡嗪酰胺：其副反应较为少见，以肝脏损害为主，可见于个别用药量偏大，每日剂量超过2克或疗程过长者，且以老年人为多。为预防该药的毒性反应，每日剂量应在2克以下，疗程应在3个月以内，不可用药时间过长。少见的副反应还有血尿酸升高及诱发关节痛。另外，有极各别对日光敏感者，服药可使皮肤曝光部位呈鲜红棕色或古铜色，停药后可逐渐恢复。

乙胺丁醇：其副反应很少，为安全系数高的抗结核药。据报道，该药长时间服用可偶发神经炎，与剂量有关。使用较小剂量很少发生，一旦出现肢端麻木可用维生素B6对抗，可使症状较快改善。还可偶见球后视神经炎，一般于大剂量应用时发生，对此要每月检查视敏度，包括视力、色觉、视野及眼底，若有异常应及时减量并对症处理。

对氨基水杨酸：其最常见的副反应为胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻等，对此应于饭后服药，必要时可与氢氧化铝或碳酸氢钠同服，以减轻刺激性，若反应重时需要停药。个别患者服药时间较长（2个月以上），可发生单项转氨酶升高，可伴腹胀、纳差及恶心等，应定期复查肝功能，病情重者亦需及时停药。