新冠能引起嗅觉丧失,由什么机制哈佛医学院

临床报告表明，感染CoV-2与嗅觉和味觉障碍，包括嗅觉缺失有关。最近HarvardMedicalSchool揭示了其机制！

虽然许多病毒（包括冠状病毒）会因炎症反应而引起短暂的嗅觉变化，但据报道，至少在某些情况下，在没有明显的鼻腔炎症或鼻炎症状的情况下，会出现与冠状病毒相关的嗅觉缺失。

此外，从冠状病毒相关的嗅觉缺失中恢复通常需要数周，而从典型的病毒后嗅觉缺失（通常是由嗅觉感觉神经元（OSN）的直接损伤引起）的恢复通常需要数月。

这些观察结果表明，CoV-2可能通过不同于其他病毒的机制来处理气味，尽管CoV-2改变气味感知的具体方式仍然未知。

文中假设，识别易受CoV-2直接感染的特定细胞类型（如ACE2和TMPRSS2的表达）将有助于深入了解COVID-19改变嗅觉感受的可能机制。

鼻上皮分为呼吸上皮（RE）和嗅上皮（OE），其功能和细胞类型不同。鼻腔上皮细胞与呼吸道的上皮细胞是连续的，当空气进入鼻子时，它被认为是湿润的；主要的细胞类型包括基底细胞、纤毛细胞、分泌细胞（包括杯状细胞）和刷状/微血管细胞（图1）。

图1

相比之下，OE负责气味检测，因为它拥有成熟的OSN，这些OSN通过位于树突纤毛上的受体与气味相互作用。OSN由支持细胞支持，其作用是在结构上支持感觉神经元，吞噬和/或解毒潜在的损伤因子，并维持局部的盐和水平衡；微绒毛细胞和分泌黏液的鲍曼腺细胞在维持OE稳态和功能方面也起着重要作用（图1）。

此外，OE还含有球状基底细胞（GBCs），后者主要负责正常上皮细胞更新过程中osn的再生，以及水平基底细胞（HBCs），后者在组织损伤时起到储备干细胞的作用。虽然在啮齿类动物中已经进行了确定GBCs、HBCs及其后代之间谱系关系的研究，但成年人类嗅上皮中存在具有相似转录谱的基础祖细胞群，这表明其与稳态和损伤反应机制密切相关。气味信息通过OSN轴突从OE传递到大脑，这些轴突刺穿颅底的筛板，终止于嗅球（OB）。在OB内部，局部电路处理嗅觉信息，然后将其发送到更高的大脑中心（图1）。

鼻腔矢状面，呼吸上皮和嗅上皮呈彩色（左）。对于每种类型的上皮，解剖示意图和已知的主要细胞类型如右图所示。在大脑的嗅球（tan）中，来自嗅感觉神经元的轴突结合成肾小球，二尖瓣/簇状细胞支配这些肾小球，并将嗅觉投射到下游的嗅觉区域。肾小球也受球旁细胞的支配，其中一部分是多巴胺能的。

最近通过单细胞RNA测序分析（以下简称scSeq）证明，来自人类上呼吸道的细胞-包括鼻杯状细胞和纤毛细胞-表达高水平的ACE2和TMPRSS2，这表明这些RE细胞类型可能在CoV-2感染期间作为病毒库。然而，这些数据集中的分析样本不包括任何OSN或支持细胞，表明这些实验中的组织取样不包括OE。

在这研究中，我们从嗅觉系统中查询新的和以前发表的大量RNA序列和scSeq数据集，以了解与冠状病毒进入有关的ACE2、TMRPSS2和其他基因的表达。发现，嗅球和嗅球中的非神经元细胞，包括支持细胞、干细胞和血管周围细胞，表达CoV-2进入相关转录物及其相关蛋白，这表明这些非神经元细胞类型的感染导致了COVID-19患者的嗅觉缺失。

在研究中，发现小鼠和人类样本中的OE支持细胞、hbc和Bowman腺细胞亚群表达CoV-2受体ACE2和棘突蛋白蛋白酶TMPRSS2。

人类OE支持细胞表达这些基因的水平与在肺细胞中观察到的水平相当。相比之下，没有在成熟的osn中检测到ACE2在转录或蛋白质水平上的表达。同样，OB中的小鼠血管周细胞表达ACE2，而我们在OB神经元中没有检测到ACE2。因此，在COVID-19患者中，非神经元细胞型的原发感染可能是导致嗅觉缺失和相关嗅觉障碍的原因。

OE和OB中易受CoV-2感染的非神经元细胞类型的鉴定表明，COVID-19患者急性嗅觉丧失的四种可能的、非相互排斥的机制。

首先，鼻腔和球部的支持细胞和血管细胞的局部感染可引起显著的炎症反应（包括细胞因子释放），其下游效应可阻断有效的气味传导，或改变OSNs或OB神经元的功能（14，54）。第二，对支持细胞（负责局部水和离子平衡）的损害可能间接影响从OSN到大脑的信号传导（55）。第三，在小鼠模型中，对支撑细胞和鲍曼腺细胞的损害会导致OSN死亡，进而导致嗅觉丧失（56）。最后，血管损伤可导致低灌注和炎症，导致OB功能改变。

尽管scSeq仅在OE细胞的一个子集中发现ACE2转录物，但这种低水平的观察到的表达水平与在COVID-19患者中被CoV-2感染的呼吸细胞中观察到的水平相匹配或更高。关键的是，小鼠的免疫染色显示ACE2蛋白（几乎）在背侧OE的支持细胞中广泛表达，尽管scSeq很少检测到ACE2转录物。同样，几乎所有的血管周细胞也表达ACE2蛋白，尽管只有一小部分OB周细胞的ACE2转录物呈阳性。

虽然Ace2转录本比蛋白质更少见，但在细胞类型水平上有一个明确的一致性：在特定细胞类型中，ace2mrna的表达准确地预测了Ace2蛋白的存在，而Ace2转录阴性的细胞类型（包括osn）不表达Ace2蛋白。

这些观察结果与最近在呼吸上皮中的发现一致，这表明scSeq大大低估了特定细胞类型中表达Ace2转录物的部分，但是通过更敏感的分析形式并没有发现“新的”Ace2表达细胞类型。如果在小鼠OE中的发现转化为人类（这是一个合理的可能性，因为两个物种之间表达CoV-2细胞进入基因的嗅觉细胞类型精确匹配），那么ACE2蛋白很可能在人类支持细胞的一个重要亚群中表达。因此，在人的上皮细胞中可能存在许多可用于CoV-2感染的嗅觉支持细胞，而这些细胞反过来又可招募弥漫性炎症过程。然而，OE的损伤仍有可能是由更有限的细胞感染引起的。例如，SDAV冠状病毒感染大鼠的支持细胞亚群最终导致OE整体结构的破坏，这表明局灶性冠状病毒感染可能足以造成弥漫性上皮损伤。

观察到，损伤后被激活的hbc表达Ace2的水平高于静息干细胞。CoV2诱导的嗅觉缺失的自然史现在才被定义；虽然许多患者的嗅觉恢复时间在几周内已经有报道，但仍不清楚在一部分患者中，嗅觉障碍是持久的还是永久的。虽然干细胞感染本身不太可能导致急性嗅觉缺陷，但在COVID-19相关嗅觉缺失持续存在的情况下，CoV-2感染干细胞的能力可能发挥重要作用，在这种情况下，干细胞的感染会随着时间的推移抑制OE的再生和修复。

两名失氧COVID-19患者出现了fMRI确定的两个OBs的高强度，在嗅觉消失后恢复正常，至少在一些病例中与中枢受累一致。许多病毒，包括冠状病毒，已经被证明从鼻上皮通过筛板传播，感染OB；这种形式的中枢感染被认为可以调解嗅觉缺陷，即使在没有持久的OE损伤的情况下。

啮齿类冠状病毒MHV从鼻子传播到球，即使啮齿类动物的OSN不表达主要MHV受体Ceacam1，这表明鼻粘膜中的COV可以通过独立于感觉神经轴突运输的机制到达大脑；有趣的是，OB多巴胺能球旁细胞表达Ceacam1（图7E），可能支持MHV瞄准灯泡和改变气味感知的能力。

尽管SARS冠状病毒在异位表达人ACE2（65）的转基因小鼠模型中感染OB，但在这些和最近开发的表达人类ACE2的小鼠模型中观察到CoV-2在多大程度上相似的结果尚不清楚。一种推测的可能性是，用CoV-2感染的细胞局部接种OE，可能会通过OB和组成CNI的OSN轴突之间共享的血管供应，导致病毒离子从鼻到球的OSN非依赖性转移，有理由推断cni中的血管周细胞也表达ACE2，这表明CoV-2可能是通过鼻子进入大脑的。

考虑到小鼠OB神经元中ACE2的缺失以及ACE2在OB周细胞中的几乎普遍表达，我们推测COVID-19中的任何中枢嗅觉功能障碍都是由周细胞局部炎症引起的继发性后果，或是对来自较远来源的扩散因子的反应。

多项免疫染色研究显示，人脑中的ACE2蛋白主要或仅在血管系统中表达（并在周细胞内特异表达），许多与CoV-2感染相关的神经症状如中风或意识改变与潜在的血管病变相一致。

此外，迄今为止，人类脑脊液样本还没有发现CoV-2rna，人类患者的尸检发现，在取样器官中，大脑中的CoV-2含量最低。另一方面，许多其他研究表明，ACE2可能在人类神经元和胶质细胞中表达。此外，最近两项对表达人类ACE2的小鼠模型的研究发现，鼻腔接种后，大脑中存在CoV-2，尽管这两项研究都没有明确质疑OB；这项工作与非人灵长类动物COVID-19模型的结果相反，其中鼻腔感染不会导致大脑中出现可识别的CoV-2抗原。需要进一步的工作来解决这些不一致的问题，并最终确定ACE2蛋白和CoV2感染细胞在人类OB和大脑中的分布。

然而，也有有几条警告削弱了这些的结论。尽管目前的数据表明，ACE2是体内CoV-2最有可能的受体，但也有可能（尽管尚未证明）其他分子（如BSG）可使CoV-2独立于ACE2进入。

最近有报道称，ACE2的低水平表达可支持CoV-2细胞进入；因此，在该研究的检测水平以下的ACE2表达有可能使明显ACE2阴性细胞类型的CoV-2感染。

同时，还提出嗅觉系统的损害可能是由于原发性感染或继发性炎症；感染CoV-2的细胞可能与不表达ACE2的细胞形成合胞体。这种机制可能会损害邻近受感染细胞的神经元。

最后，最近有报道说炎症可以诱导人细胞ACE2的表达。因此，对ACE2表达的研究，以及其他最近的报告表明ACE2在OE支持细胞和干细胞中表达，而不是神经元，可能不足以代表CoV-2感染条件下表达ACE2的细胞类型。

COVID-19相关嗅觉缺失的任何合理的病理生理学机制都必须解释与地方性病毒相关的嗅觉障碍的高外显率、嗅觉丧失的明显突然性（可先于其他症状的发展）和许多患者的短暂性功能障碍；确定COVID-19介导的嗅觉缺失的疾病机制还需要进一步的研究。

尽管如此，在OE和OB表达的分子中鉴定出与CoV-2进入有关的细胞，为将来的研究指明了一条道路。

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