独家盘点2015年那些研发失败的糖尿

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一、概述

年有21个糖尿病及其并发症治疗药物宣告中止研发，其中包括：

1.10种治疗T2DM药物（其中5个在I期临床被中止，5个在II期临床被中止）；

2.3种胰岛素类药物（其中2个在I期临床被中止，1个在III期临床被中止）；

3.8种糖尿病相关并发症药物，包括糖尿病肾病，神经病，胃轻瘫，足溃疡等。

表1.年中止研发的糖尿病及其并发症治疗药物

二、具体内容

1、2型糖尿病药物

中止项目1-3—NN，NN和NN

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对葡萄糖代谢具有几个有利作用，包括增加葡萄糖依赖性胰岛素释放，降低胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感。还显示出降低低血糖风险，减轻体重，降低血压和胆固醇水平。这一类药物在治疗和商业上都很成功。因此，毫不奇怪，每年都会尝试开发新的和改进型的药物。

GLP-1受体激动剂直到现在都使用皮下注射（范围从一天多次到每周一次）。主要的进展是开发口服有效的GLP-1受体激动剂。NovoNordisk在德国和英国的III期试验中有三种口服GLP-1受体激动剂制剂：NN，NN和NN。这三种化合物都被设计为更耐DPP-4酶降解，因此具有较长的作用持续时间。该公司报告说，NN在健康参与者中未证明有足够的药物暴露而被停止；NN和NN项目中止的原因是决定转移时间和精力去开发一种更有效的化合物，称为Semaglutide，现已进入IIIa期临床测试。

中止项目4—TTP

TransTechPharma正在开展一项每日一次的口服GLP1受体激动剂（TTP），目前正在进行II期临床试验。在随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多剂量研究中，研究了二甲双胍控制不当的个T2DM受试者。mg/天的剂量与≈3小时的中值Tmax和≈6h的药物末期半衰期相关。这种概念验证证明，使用化合物治疗12周后，血红蛋白A1c（HbA1c）降低1％。空腹血糖（p0.05），餐后2小时和4小时血糖（p0.），平均日均葡萄糖（p0.05）和血浆果糖胺水平（p0.）也显著降低。此外，TTP安全性和耐受性良好。但是，该公司决定专注于第二代化合物（TTP）的开发，并停止开发TTP。TTP是有前途的具有生物利用度的口服药物，属于GLP-1受体的非肽激动剂。TTP显著减少餐后和空腹血糖，耐受性较高，胃肠道副作用发生率低，无抗体形成。该化合物已经进入LOGRA（alolostericOralGlp1受体激动剂）II期临床研究。

中止项目5和6—Oxyntomodulinpeptide和Oxyntomodulin

GLP-1受体激动剂的进一步改善涉及与胰高血糖素受体（GR）的共同激动作用。几项研究表明，胰高血糖素受体的激活降低了食物摄取，刺激脂肪分解，并促进体重减轻。然而，由于糖异生增加和糖原增多，胰高血糖素也升高血糖。GLP-1受体/胰高血糖素受体共激动剂（GLP-1R/GR）的开发原理是基于由GLP-1减少GR糖尿病作用的假说。Oxyntomodulin是天然存在的GLP-1R和GR双重激动剂，并被证明具有减少食欲的作用。包括礼来和默克（荷兰）的几家制药公司一直在致力于开发合成类似物—GLP-1R/GR共激动剂的静脉给药制剂。小鼠的临床前研究表明，与相应的GLP1受体激动剂相比，双重激动剂与较高的体重减轻（25％）相关（12％，p0.05）。该化合物还增加了脂联素（28vs.20μg/mL,p0.05）和瘦素减少（14vs.19ng/mL,p0.05）和胰岛素水平（4vs.8ng/mL,p0.05）。礼来公司报告说，该公司由于内部意见不一致而停止了这种复合药物。该药物也不再列在默克公司的研发管线中，似乎停止了。通常，投资组合优先级别在中止药物项目的决定中起关键作用。因此，没有任何特别的安全或有效性的原因，重要性较低的项目将永久性或暂时中止。

中止项目7—BI-004CL

BI-004CL是一种口服的11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）抑制剂，是BoehringerIngelheim和Vitae公司联合开发的项目。11β-HSD1是一种NADPH依赖性的酶，可以在脑、肝、脂肪组织、巨噬细胞和血管中将非活性糖皮质激素转化为活性形式。糖皮质激素可刺激肝葡萄糖产生，抑制脂肪组织和肌肉中胰岛素介导的葡萄糖摄取，并刺激脂肪分解和脂肪酸动员。因此，推断11β-HSD1有助于针对代谢综合征、T2DM、血脂异常和心血管并发症的开发。临床前研究表明，脂肪组织和肝脏中11β-HSD1的抑制导致糖皮质激素活化的抑制，并导致血糖控制的总体改善（用11β-HSD1抑制剂治疗的小鼠空腹血糖水平降低15％，p0.）。其他11β-HSD1抑制剂已经在T2DM患者中进行了研究；然而没有一种化合物已被FDA批准。在两项试验中研究了BI-004CL，该研究调查了健康受试者和德国T2DM患者使用BI-004CL单次（NCT）和多次（NCT04483）上升剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明，BI-004CL不能满足主要有效性终点标准—---降低空腹血糖。因此，该项目已经被中止。

中止项目8—PF-

葡萄糖激酶激活剂的作用机制包括胰腺β细胞胰岛素分泌的刺激和肝细胞中葡萄糖摄取的加速。辉瑞在健康和T2DM受试者中对PF-（口服片剂和胶囊）进行了II期临床研究。II期随机、双盲、安慰剂对照、平行试验考察了化合物在3-mg剂量范围内对于二甲双胍控制不当的T2DM受试者的安全性和有效性。格列美脲或西他列汀被列入双重设计。研究表明，与西他列汀相比（-0.43％），mg剂量组的HbA1c减少率为-0.47％，低于格列美脲（-0.83％）。mg剂量组受试者中有5.1％报告了低血糖，而安慰剂组为2.5％，西他列汀为1.8％，格列美脲为34.4％。因此，证明添加到二甲双胍中的mg剂量的PF-是有效的和耐受性良好的。不过，辉瑞宣布公司决定停止该项目;原因没有披露。

中止项目9—DS-

DaiichiSankyo还开发了另一种口服给药（粉末溶液）葡萄糖激酶—DS-。一项临床I期随机、对照、安慰剂对照的临床试验研究了48例T2DM（NCT）患者多次上调剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。临床I期项目被从研发管线中删除，似乎由于不明原因而被中止。

中止项目10—PF-

辉瑞停止的另一种化合物是PF-—口服活化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂。ACC是催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A的生物依赖性酶。后者是脂肪酸合成的底物，也抑制脂肪酸β氧化。因此，预期的ACC抑制将导致脂肪酸合成减少和脂肪酸氧化增加。这些作用可能会降低与代谢综合征和糖尿病相关的心血管危险因素。PF-由于安全考虑而在临床II期处于停止状态。在人类中使用ACC抑制剂的潜在障碍包括







































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