耐多药结核病的治疗原则和不良反应处理
2016-12-13 来源：本站原创 浏览次数：次耐多药结核病的治疗原则和不良反应处理 耐多药结核病（ＭＤＲ－ＴＢ）指结核至少同时耐异烟肼和利福平者。世界卫生组织和国际防痨和肺病联合会在１９９７年的一项报告显示，在“热点”地区所有登记病例中，２０％为ＭＤＲ－ＴＢ；在２０００年上升为３６％，２００４年３月１６日最新公布结果显示，在新发病例中最高达１４．２％，在经治病人中最高达５８．３％。因此，ＭＤＲ－ＴＢ已经越来越成为全球结核病控制的危险。由于ＭＤＲ－ＴＢ是一种新的疾病，许多临床问题尚无答案，本文作者就临床医师关心的问题，查阅最近几年发表的文献，归纳总结一些对临床医师有用的资料，供大家参考。一、年WHO报告的耐药率情况针对每种抗结核药的耐药率中位数，在新发病例中分别为：链霉素６．３％，异烟肼５．９％，利福平１．４％，乙胺丁醇０．８％；在经治病例中分别为：异烟肼１４．４％，链霉素１１．４％，利福平８．７％，乙胺丁醇３．５％。异烟肼的耐药率高于任何其他药物。在经治病人中，最常见的耐多药方式是ＨＳＲＥ（异烟肼－链霉素－利福平－乙胺丁醇）。耐药范围扩大的主要途径是由Ｈ／Ｓ单药耐药发展为ＨＳ双重耐药，再为ＨＳＲ三重耐药直至ＨＳＲＥ四重耐药。这４种方式的耐药在所有病例中占８５％。我国的ＭＤＲ－ＴＢ情况是：在辽宁省的新发病例中占１０．４％，而河南省和省每年各新增ＭＤＲ－ＴＢ１０００多例。二、制定MDR-TB治疗方案的指导原则(Lancet,:)对于ＭＤＲ－ＴＢ病人，及时发现ＭＤＲ和尽早开始有效治疗是取得成功治疗的关键。在制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案时，最好根据药敏试验的结果个体化进行。如果不能进行药敏试验或者结果不可靠，则可以根据可能的耐药情况选用二线药物的标准组合进行经验性治疗。采用标准一线药物方案治疗ＭＤＲ－ＴＢ的疗效很差，在复治方案中应该放弃治疗失败方案中的一线药物。二线抗结核药物的选择应根据药物疗效进行。表１是对制定治疗方案的一些建议，表２是药物抗结核杆菌疗效级别分类。应采用一种规范化流程来制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案，即以表２为依据，从５类药物的每类中选择病人菌株敏感的药物，组成５药以上联合治疗方案。表１ 制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案的建议根据药物敏感性试验或认为敏感的药物制定个体化治疗方案。增加药物，一直到５种有效药物。如果药物敏感性不清楚或治疗方案中杀菌药物太少，则可以使用５种以上药物。１．使用所有分离株敏感的一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇或吡嗪酰胺。２．使用１种分离株敏感的注射剂：１种氨基糖甙类或卷曲霉素。由于在治疗方案中通常只有２种杀菌剂中的１种，因此注射剂要用到细菌培养转阴后６个月以上。３．使用１种喹诺酮类。如果分离株对前几代喹诺酮耐药，但对后几代喹诺酮敏感，则可考虑使用后者。随机临床试验中已经使用了喹诺酮。４．如果需要，尽可能多地加用二线抑菌剂，以组成５药治疗方案。在二线药物中，根据药物的疗效、不良反应和价格的情况，通常首先考虑使用乙硫异烟胺和环丝氨酸，这一点已经得到体内和体外证据以及结核病历史用药情况证实。５．其他药物如果治疗方案不足５种药物，可以根据临床状况、疾病程度、耐药情况和其他因素，考虑加用其他药物如阿莫西林或克拉维酸和氯法齐明。表源：Lancet(,:-81)表２ 抗结核药物疗效等级和使用证据类别抗分支结核杆菌疗效第一类：口服一线药物异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇体外和体内临床资料支持使用。用药历史和临床证据表明，这些药物是最有效的口服抗结核药物。乙胺丁醇通常为抑菌药物，但在大剂量下（２５ｍｇ／ｋｇ）具有杀菌作用。第二类：注射剂链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。第三类：氟喹诺酮类环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，西沙星，加替沙星，司帕沙星杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。较新的药物（莫西沙星、加替沙星、司帕沙星）的最小抑菌浓度较低，但这种特征的临床意义尚不清楚。第四类：抑菌性二线药物乙硫异烟胺，环丝氨酸，对氨水杨酸抑菌剂。体外和体内临床资料支持使用。第五类：其他药物（可能有用的药物，即动物实验或临床资料的证据互相冲突的药物和由于有交叉耐药性而疗效不清楚的药物）氯法齐明体外抑菌剂。动物模型资料互相冲突。体外ＭＩＣ９０＜１．０ｍｇ。体内尤其是在巨噬细胞中可达到该浓度。在小鼠中和豚鼠中有活性，但在恒河猴中没有活性（种属差异可以通过峰血清浓度差异来解释）阿莫西林／克拉维酸β内酰胺联合体外β内酰胺酶抑制剂的杀菌剂。早期杀菌活性临床资料互相冲突，一项报告显示，单药使用７天后菌落形成数显著减少，提示可能有用；另一项研究显示无此作用。克拉霉素虽然报告了体外抗分支杆菌的特性，包括与标准抗结核药物一起使用时抗耐多药菌株的能力增强，但动物研究和体内研究的资料互相冲突。临床价值尚有待确定。利福布丁可能对一些ＭＤＲ－ＴＢ的分离株（对利福喷丁耐药但对利福布丁敏感者）有用。临床经验表明，在常规使用治疗ＭＤＲ－ＴＢ方面没有作用，原因是与利福喷丁有交叉耐药性。氨硫脲体内和体外证据表明有抑菌活性。在氨硫脲与异烟肼和乙胺丁醇之间经常可观察到交叉耐药性。ＨＩＶ－１病人中的不良反应发生率很高；对疑有ＨＩＶ－１感染者建议不使用该药。大剂量异烟肼动物模型研究支持使用。临床资料互相冲突。在证实为ＭＤＲ－ＴＢ的病人中，通常建议停用异烟肼。但是，大剂量（１６～２０ｍｇ／ｋｇ，每周２次）可能有作用。在一项研究中，常规使用没有益处。小鼠模型研究得出支持使用的数据。*表中药物效价自上而上逐渐下降。来源：Lancet(,:-81)原则上，只要有可能，就要选用一线药物。所有治疗方案都必须含有一种注射剂（一种氨基糖甙类注射剂或卷曲霉素）和一种喹诺酮，５药联合治疗方案中的其他药物可以由抑菌性二线药物组成。考虑到疾病的严重性和二线抗结核药物的低效价，只要有可能，就要使用其最大剂量。使用多药联合方案治疗结核有助于预防耐药性。积极采用４～６种药物治疗、重视治疗依从性问题和处理好不良反应，是提高治愈率的重要因素。在所感染菌株对标准浓度异烟肼耐药但能被更高浓度药物抑制的病人中，异烟肼可以采用９００ｍｇ每周２次的用法。除了一、二线药物外，还可以通过采用已被证实有体外抗分支杆菌活性的药物来增强治疗方案。这些药物有氯法齐明、阿莫西林－克拉维酸和克拉霉素。但这些药物只能用于感染菌株高度耐药而治疗选择很少的病人。对于ＭＤＲ－ＴＢ儿童病人，可采用由一种注射剂（通常为卷曲霉素）、一种喹诺酮、乙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨水杨酸组成的方案来治疗。对于ＭＤＲ－ＴＢ妊娠妇女，应尽早开始治疗，在妊娠期间采用二步治疗方案。先采用由至少３种药物组成的对胎儿安全的方案进行治疗。分娩后，治疗方案中加用其他药物，包括一种注射药物，并完成１８～２４个月的疗程。不鼓励哺乳。成人常用药物剂量参见表（3）。表3 治疗MDR-TB的常用二线抗结核药物2药物剂型成人每日剂量最大剂量可能不良反应乙硫异烟胺片剂：mg15~20mg/kg/天，通常分2~3次给药，但如果能耐受，可每天1次给药。1g胃肠道紊乱，肝脏毒性，过敏反应，外周神经炎，焦虑，抑郁，甲状腺功能低下（与PAS一起给药时更常见），男性乳腺发育，脱发，阳萎环丝氨酸胶囊：mg10~20mg/kg/天，通常分2次给药，但可每天1次给药。1g精神病，个性改变，抽搐，皮疹，周围神经炎卡那霉素瓶装：mg，1g15~20mg/kg/天(IV或IM)1g听力毒性，肾脏毒性，前庭神经毒性卷曲霉素瓶装：1g15~20mg/kg/天(IV或IM)1g耳毒性，肾脏毒性，电解质紊乱（低血钾和低血镁）氧氟沙星片剂：mg，mg，mg~mg/天mg理论上对儿童关节软骨生长有影响，胃部不适，皮疹，头痛，眩晕，失眠，发抖环丙沙星片剂：mg，mg，mg~1mg/天，通常分2次给药1.5g同氧氟沙星左氧氟沙星片剂：mg，mg，mg~mg/天1g同氧氟沙星莫西沙星片剂：mgmg/天mg同氧氟沙星，但长期使用的经验较少加替沙星片剂：mgmg/天mg同氧氟沙星，但长期使用的经验较少对氨水杨酸颗粒冲剂：4g或片剂：mg~mg/kg/天，分2~3次给药，通常为每天8~12g12g胃肠道紊乱，甲状腺功能低下，肝脏毒性，过敏，吸收不良综合征，凝血酶原时间延长阿莫西林-克拉维酸片剂：mg/mg复合片剂常用剂量为2片，每天2次，或1片，每日4次，餐时服2g（根据阿莫西林剂量而定）胃肠道不适，过敏反应（不常见）克拉维酸片剂：mg常用剂量为mg，口服，每天2次1g胃肠道不良反应（不常见），如腹痛，腹泻，金属味觉氯法齐明片剂：50mg，mg~mg，口服，每天4次，开始剂量为mg，皮肤出现青铜色时减至mgmg皮肤、眼染色，皮肤干燥，胃肠道不适，严重腹部窘迫（三、MDR-TB治疗中常见不良反应的处理策略治疗ＭＤＲ－ＴＢ病人所需的多药方案不可避免地引起不良反应。但由于治疗选择有限，处理对策应该是积极控制不良反应，避免停用病人敏感的任何抗结核药物。大多数由二线药物引起的不良反应都是暂时的和轻微的，及时处理这些不良反应可以提高病人对治疗的依从性，并防止病人放弃治疗。ＤＯＴ是及时识别不良反应的最好方法，并可以发现有发生严重不良反应危险的病人。胃肠道反应：多药治疗方案可以引起食欲减退和体重减轻。纳差、胃炎、腹痛、腹泻和恶心很常见。引起胃肠道反应的药物有：乙硫异烟胺、对氨水杨酸和氯法齐明。症状在治疗最初几周较重，以后可减轻。少量多餐可能有用，也可以对引起症状药物（如乙硫异烟胺）分次给药，或同时服用止吐药或抗酸剂。内分泌改变：在接受含对氨水杨酸和乙硫异烟胺方案治疗的病人中，５％～１０％将出现有临床症状的甲状腺功能低下。对这种病人补充甲状腺素即可，病人甲状腺功能在治疗完成后１～２个月可恢复正常，此后可停用甲状腺素。神经和精神改变：环丝氨酸的神经毒性已有很多报道。该药的许多不良反应可通过给予大剂量维生素Ｂ６１５０～３００ｍｇ，每天４次而预防或减轻。８％的病人发生抽搐，所有病例在使用抗惊厥药和调整环丝氨酸后成功控制。环丝氨酸经常引起精神症状和抑郁症状。但值得注意的是，许多长期未治（或治疗无效）的ＭＤＲ－ＴＢ病人在ＭＤＲ－ＴＢ治疗之前就有抑郁症状（４０％病人）。抗结核治疗可加重原有精神症状或原无症状病人出现这种症状。请精神科医师会诊，共同处理病人原有的或医源性的精神症状，这种处理方式对病人有益。采用抗抑郁药、抗焦虑剂、抗精神病药积极治疗这些副作用，可以使大多数有精神方面不良反应的病人完成治疗。最常出现的神经不良反应之一是主要发生在下肢的外周神经病（１０％～１８％的病人）。有些病人还发生步态异常。有严重症状的病人可以在接受三环类药物或加巴喷丁的情况下继续进行抗结核治疗。电解质紊乱：低血钾和低血镁是一种与二线抗结核药物相关的显著不良反应，即使在肾功能正常的病人中也如此。虽然难以确定引起这种反应的药物，但以卷曲霉素和氨基糖苷类最为可能。纳差、恶心和呕吐可以引起或加重电解质紊乱。有这种不良反应的病人可能发生感觉异常或肌肉痉挛，通常见于血钾低于３ｍｇ／ｄｌ时。但也可能无症状。建议每月检查１次电解质。不正常者给予持续补充钾镁，并增加电解质监测次数。
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