甲基专场精华分享

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孟建忠博士现于随身医馆任首席医学官。孟博士先后毕业于法国里昂商学院、西弗吉利亚大学、和多伦多大学。曾任IBM、ST总部高级医学顾问。他带领的团队获得了丰硕的学术成果，大量的论文被美国国家图书馆收录为核心医学著作。

从3月初开始我就陆陆续续收到群友的私信，问我关于甲基丙二酸血症的各种问题。我发现大家对甲基丙二酸这个疾病的概念是很模糊的。一般来说只知道这是一个遗传病，要做基因检测要吃特奶。至于为什么非得做基因检测，检测完报告要看哪些内容，要注意哪些事情，甲基宝宝和一般宝宝在成长发育和教育上有什么不同。要避免哪些错误。这些最重要的问题大家是不清晰的。所以我希望通过这次的分享给大家理一理，让大家更多了解自己的宝宝，让宝宝能够更好的成长，也让大家少花冤枉钱。为了表述方便，我后面就简称“甲基”了

1“甲基”的定义

“甲基”临床上主要表现为早期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症状的”代谢性疾病，该病大多数是”常染色体隐性遗传病“，大家注意到了，这儿讲的是大多数，那就说明，除了遗传因素外，其他原因也可以造成“甲基”；我们在后续内容中会一一说到。（）

2“甲基”的分型

“甲基”的发病率是5到10万分之一，是发病率很低的罕见病，在全国一般推算不会超过3万人。国外的研究表明，“甲基”在不同的种族之间的发病率没有不同。“甲基”临床上分为两种，一种是维生素B12无反应性，另一种是维生素B12反应性；

第一种情况是典型的常染色体隐性遗传病。它是由甲基丙二酰辅酶A变位酶（重）或者甲基丙二酸单酰辅酶A差向异构酶（轻）缺陷引起的，临床上是不太可能治愈的；

第二种情况是由于营养不良造成的，往往是消化系统问题或者饮食问题。主要原因是辅酶腺苷钴铵缺乏，详细的说就是L-甲基丙二酸不能正常转化为琥珀酸了。所以对于第二种中情况只要能给身体补充足够的维生素B12，临床上往往是能够治愈的。

3“甲基”的发病机理

与“甲基”相关的基因共有6个，分布在不同染色体的不同位置上。在正常情况下，丙酰辅酶A会在丙酰辅酶A羟化酶的作用下转化成了甲基丙二酰辅酶A；然后甲基丙二酰辅酶A在甲基丙二酰辅酶A变位酶的作用下，变成了琥珀酸辅酶A。

第一种类型是甲基丙二酰辅酶A变位酶的缺陷。大多是MUT基因（6号染色体的短臂位置12.3）的病变，造成甲基丙二酰辅酶A变位酶功能的部分丧失（MUT-）或者完全丧失（MUT0）。

第二种类型是缺乏甲基丙二酸单酰辅酶A差向异构酶。控制这个酶的基因是MCEE，在2号染色体的短臂位置13.3，但这个酶所导致的甲基丙二酸血症的临床症状大多较甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷轻很多。

第三种类型在甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的过程中，除了酶以外还需要钴胺素（学名：腺嘌吟-钴胺素，也称为：复合维生素B12）。如果由于营养不良造成维生素B12缺乏，也会造成甲基丙二酸血症。但这种甲基丙二酸血症是维生素B12反应性的。如果能通过合适的渠道补充维生素B12，患者的症状就可以非常快的得到缓解并且有完全治愈的可能性。

4“甲基”的临床症状

甲基的患者一般是症状有：嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。部分患者会出现有智能落后、肝大和昏迷的症状。虽然血清钴胺素浓度正常，但是往往会有代谢性酸中毒的情况，80%的患者有酮血或酮尿症，70%的患者有高氨血症；

还有一些患者的情况比较特殊，他们是“甲基”同时伴有同型半胱氨酸尿症。这一类型的情况主要是由于cdlC,cdlD和cdLF基因病变所引起的。这种情况的临床表现变异较大，通常以神经系统症状为主。早发病例在生后2个月左右出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，有倦怠、谵妄和强直痉挛，或痴呆、脊髓病等症状。同时几乎所有的的患者也会有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等情况。

5“甲基”的诊断

对于维生素B12无反应性的患者，它属于常染色体隐性遗传代谢病。

一般确诊需要以下的三个特征：

1）患者尿或血中有大量甲基丙二酸；

2）基因检测可以发现有刚才提到的致病基因；

3）虽然血清钴胺素和叶酸浓度均正常，但是出现有代谢性酸中毒、酮血或酮尿症、高氨血症和低血糖症；

对于维生素B12反应性的甲基，主要有两个不同，一是基因检测没有异常，二是血清钴胺素和叶酸浓度均正常降低。其他的特征和无反应性的甲基相同。

6“甲基”的治疗和饮食控制

对于维生素B12反应性的甲基，我们可以通过补充缺失的维生素B12来达到治愈的效果。但对于维生素B12无反应性的患者，我们可以通过饮食控制中的甲基丙二酸代谢前体氨基酸的摄入，来减少甲基丙二酸的生成，达到控制病情的目的。这些前体氨基酸主要是异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸等。但问题是好多的氨基酸是必须氨基酸，限制后会造成患儿的营养不良，影响到孩子的发育；

现在国内主要的治疗手段是使用左旋肉毒碱也就是维生素BT。左旋肉毒碱在体内对代谢是起到重要作用的，主要是三方面。

1）帮助线粒体内外的脂肪运输

2）帮助脂肪的合成

3）帮助人体利用代谢中所产生的酮体

这样就能在一定程度上减少由于甲基丙二酸增多所带来的身体伤害

其他的治疗手段包括对症治疗和对应性治疗血液系统障碍。国外有通过肝肾移植来获得所缺失的酶的治疗方案，但是移植可能会带来新的问题比如免疫排斥；另外一个问题就是，由于大脑能够代谢甲基丙二酰辅酶A，所以甲基丙二酸对于大脑造成的损害是不会随着移植而消除的。所以总体来说B12无反应型的“甲基”不能治愈。B12反应性的“甲基”有治愈的可能。

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