药物代谢酶和作用靶点基因检测及用药指导

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药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应证患者。药物代谢酶和药物作用靶点基因特性的变化可影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应性(包括药物的疗效和不良反应发生)个体差异。药物基因组生物标志物的检测是临床实施个体化药物治疗的前提。用于药物代谢酶和药物作用靶点基因检测的标本类型，包括全血标本、组织标本(新鲜组织、冰冻组织、石蜡包埋组织、穿刺标本)、口腔拭子、骨髓、胸腹腔积液等。药物代谢酶和作用靶点基因检测及类型，见下表。

药物代谢酶和作用靶点基因检测及用药指导

主审王怀冲

01-4-5

检测项目

用药指导

ALDH*(GluLys)多态性检测

携带ALDH*基因型的个体代谢(乙醛脱氢酶和硝酸酯酶)硝酸甘油的能力下降，亚洲人群中携带率为30%-50%。携带ALDH*等位基因的心绞痛患者尽可能改用其他急救药物，避免硝酸甘油舌下含服无效。

CYPC9*3多态性检测

将CYPC9和VKORC1基因型代入华法林剂量计算公式计算初始用药剂量。

减少携带CYPC9*3的个体塞来昔布的用药剂量。

氯沙坦在体内主要经CYPC9代谢活化为具有降压作用的代谢产物E-，CYPC9*3纯合子个体酶活性仅为野生型个体的4%-6%。携带CYPC9*3等位基因的个体服用氯沙坦后E-的生成减少，氯沙坦的代谢率降低。口服单剂量的氯沙坦1-6h后，突变杂合子个体氯沙坦的降压作用下降，需适当增加用药剂量以增强降压疗效；突变纯合子换药。

CYP4F*3多态性检测

降低CYP4F*3纯合子基因型患者华法林及香豆素类抗凝药(醋硝香豆素、苯丙香豆素)的用药剂量。

VKORC1-G＞A多态性检测

携带-A等位基因的个体应减少华法林的用药剂量，具体可根据华法林剂量计算公式确定华法林的起始用药剂量。

CYPC19*和*3多态性检测

CYPC19基因型野生型(*1/*1)，按正常心血管疾病治疗指南使用。CYPC19基因杂合突变型(*1/*，*1/*3)，重症患者或出血风险较低者，考虑加倍剂量，并在出院小结中加入警示。对于CYPC19基因双突变(*/*，*/*3，*3/*3)病人，建议调整治疗方案：改用其它抗血小板药物治疗，例如替格瑞洛、西洛他唑、噻氯匹定等；PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；在必要情况下可使用双倍或三倍剂量，维持一周至一月病人症状缓解后改为正常剂量，监测血小板功能，此时病人治疗的获益大于出血风险。

PM基因型个体阿米替林的起始剂量降低至常规剂量的50％并严密监测血药浓度。

PM基因型患者应用伏立康唑时容易出现毒副反应，建议适当减少剂量。

CYPD6*10多态性检测

携带CYPD6*10等位基因的患者他莫昔芬的疗效欠佳，阿米替林的起始剂量应降至常规用药剂量的5％。

CYP3A5*3多态性检测

减少CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的用药剂量，以避免发生不良反应。可将CYP3A5*3基因型代入公式计算他克莫司的起始剂量。

DPYD*A等位基因检测

携带DPYD*A等位基因的患者应慎用5-FU、卡培他滨和替加氟，或降低用药剂量，以避免毒性反应。

慢型NAT1/NAT基因型检测

NAT1和NAT慢代谢型基因型患者反复给予异烟肼后易出现蓄积中毒，引起周围神经炎，应引起注意。

SLCO1BTC多态性检测

携带51C等位基因的患者慎用辛伐他汀和西立伐他汀(年退市)，以降低发生肌病的风险，具体可根据FDA推荐剂量表。

TPMT多态性检测

降低低酶活性基因型患者6-MP的用药剂量，杂合子起始剂量为常规剂量的30%~70％，携带两个突变等位基因的个体用药剂量为常规用药剂量的1/10，或1周3次给予常规剂量的药物，或换用其他药物，以避免产生严重的造血系统毒性反应；携带TPMT活性极高基因型的患者6-MP治疗可能无效。

携带TPMT突变等位基因的儿童患者建议用卡铂而不用顺铂，以避免引起耳毒性。

UGT1A1多态性检测

UGT1A1*8(6/7)和(7/7)基因型个体应用伊立替康时应选用剂量较低的化疗方案，以避免引起严重腹泻；携带UGT1A1*6等位基因的患者4级中性粒细胞减少症的发生风险增加，应谨慎使用。

ACEI/D多态性

ACE基因多态性可影响血浆ACE的水平，DD(缺失纯合子)基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID(插入缺失杂合子)和II(插入纯合子)基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显，应注意监测肾功能。

ADRB1多态性检测

Gly基因型高血压患者建议不选用美托洛尔降压，或适当增加用药剂量。

APOE多态性检测

基因型为E/E的高血脂症患者建议选用普伐他汀治疗，以提高降脂疗效。

ANKK1rs多态性检测

携带rsA等位基因的患者应用第二代抗精神病药时静坐不能ADR的发生风险增加，应注意。

错配修复蛋白缺失(dMMR)检测

建议dMMR者接受不含5-FU的化疗方案。

微卫星不稳定性(MSI)检测

MSI-H患者建议不用5-FU辅助治疗。

G6PD基因多态性检测

携带突变等位基因的G6PD缺乏患者禁用氯喹、氨苯砜和拉布立酶。

HLA-B位点等位基因检测

携带HLA-B*等位基因者慎用卡马西平和苯妥英。

携带HLA-B*等位基因者慎用别嘌呤醇，以免引起SJS/TEN。

携带HLA-B*等位基因者慎用阿巴卡韦，以免引起药物性肝损害。

IFNL3多态性检测

RsT等位基因携带者PEG-IFNα-a、PEG-IFNα-b和利巴韦林治疗HCV感染的疗效差。

PML-RARα融合基因检测

PML-RARα融合基因阳性的APL患者可用AsO3进行治疗。

TOPA基因异常(基因扩增或基因缺失)检测

TOPA基因异常的乳腺癌患者建议采用含蒽环类药物的治疗方案。

ERCC1mRNA表达检测

建议ERCC1mRNA低表达的非小细胞肺癌患者选用以铂类为主的化疗方案。

RRM1mRNA表达检测

建议RRM1mRNA低表达的患者选用吉西他滨为主的化疗方案。

注：

PM：poormetabolizer(慢代谢)

8-MP：6-巯基嘌呤

ADR：药物不良反应

5-FU：5-氟尿嘧啶

SJS：Stevens-Johnson综合征

TEN：中毒性表皮坏死松解症

PEG-IFN：聚乙二醇干扰素

APL：急性早幼粒细胞白血病

临床用药评价中心

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