常见遗传代谢病甲基丙二酸血症

遗传代谢病是指包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等人体必需物质的代谢功能出现缺陷或障碍的一类先天性疾病。目前发现的种类已超过余种，虽然每一种遗传代谢病单独的发病率很低，属于少见或罕见病例，但多种疾病合并的患病率相当可观，在我国每年多万新生儿中约有40万到50万患有遗传代谢病。此类疾病临床表现没有特异性，医生容易误诊或难以确诊。其中苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症等疾病最为常见。

甲基丙二酸血症（methylmalonicacademia,MMA）也称甲基丙二酸尿症，是一种常见的遗传性有机酸代谢障碍疾病，属常染色体隐性遗传。已报道的各国发病率在1:00~1:之间，我国的患病率尚未见报道，但在临床开展串联质谱代谢筛查的实践中较为多见。本院遗传中心仅今年一季度对1多名高危新生儿血液样本行串联质谱筛查，就确诊了2例阳性病例。

遗传病因

甲基丙二酸是四种氨基酸：异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸及胆固醇和奇数链脂肪酸在分解代谢途径中通过甲基丙二酰辅酶A产生的代谢产物，再经由甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）和其辅酶钴胺素（VitB12）转化为琥珀酸，参与三羧酸循环。当MCM或VitB12发生缺陷和代谢障碍时，导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常积累，将引发神经、肝脏、肾脏、骨髓等多个脏器损伤。根据酶缺陷类型可将该病分为两大类：第一类甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）缺陷，又分为完全缺陷型（mut0）和残余部分酶活性的部分缺陷型（mut-）两种；第二类辅酶腺苷钴铵素（VitB12）代谢障碍，包括线粒体钴胺素还原酶缺乏型（cblA）、线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏型（cblB），和胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷型（cblC,cblD,cblF）。当患者的遗传缺陷为mut0、mut-、cblA或cblB时仅表现为甲基丙二酸血症，当缺陷为cblC、cblD、cblF时还将合并发生同型胱氨酸尿症（homocystinuria），这三种缺陷型在中国甲基丙二酸血症患者中最为常见。

临床表现

两类生化缺陷的临床表现基本一致。一般在新生儿或早婴期发病，常见嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下等症状。部分出现智能落后、肝大和昏迷。mut0缺陷型者症状出现极早，80%患者在生后一周内起病。血清钴胺素浓度正常，有代谢性酸中毒，80%有酮血或酮尿症，70%有高氨血症。50%有白细胞减少、血小板减少和贫血。部分病例有低血糖症。患者尿或血中有大量甲基丙二酸。轻症、晚发性或所谓“良性”病例甲基丙二酸水平较低。摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。缺陷型为第三类，甲基丙二酸血症伴同型胱氨酸尿症者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主，尤其是脑损伤。早发病例在生后2个月出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠、谵妄和强直痉挛，或痴呆、脊髓病等。大多数病例有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等，严重时出现骨髓抑制。部分患儿伴肝肾损伤，肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等肾脏衰竭，有时伴有溶血性尿毒症综合症。患儿表现为呕吐、抽搐、嗜睡、纳差、智力落后、肌张力低下、运动发育迟缓、小头畸形和肝肿大。实验室检查有较难纠正的酸中毒、血清同型半胱氨酸升高、血红蛋白降低、平均红细胞压积增大、中性粒细胞和血小板减少、血氨及乳酸升高等。头颅核磁共振显示不同程度的脑损害及脱髓鞘病变。cblD缺陷者一般发病较晚，表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。cblF缺陷者在生后2周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。部分病例有低甲硫氨酸血症(hypomethioninemia)和胱硫醚尿症(cystathioninuria)。

检测诊断

对于出现上述临床表现和实验室异常的患者需要及时留取血样和尿样进行液相色谱-串联质谱和气相色谱-质谱检测，以尽早确诊。各种遗传缺陷的确定将在确诊后通过细胞培养进行酶学分析。在血样的液相色谱-串联质谱检测中C3（丙酰肉碱）浓度是此病症的主要指针，C3检测数值增高提示该病的发生，并同时观察C3/C0、C3/C2的比值以减少假阳性。患儿在急性期由于呕吐或食欲差，肉碱摄入减少和一些轻症病例中，C3值可能升高不明显或低于正常高值，但C3/C0、C3/C2比值仍会特异性增高。所以C3/C0、C3/C2比值的升高可能是比C3更为敏感的诊断标志。由于丙酸血症也表现为C3值增高，根据经验伴有Gly（甘氨酸）增高者提示丙酸血症，甘氨酸正常或降低者提示甲基丙二酸血症；伴同型半胱氨酸增高者，诊断为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。在尿样的气相色谱-质谱检测中，甲基丙二酸和甲基枸橼酸的大量增多提示该病的发生。合并血、尿样本的检查结果，更有利于我们准确判断病情。

治疗预后

主要为饮食控制治疗，要尽早开始限制蛋白质摄入量，减少甲基丙二酸前体氨基酸的摄入。服用左卡尼丁（左旋肉碱）可促进脂类代谢，口服抗生素能控制并发感染，对治疗有一定效果。其他常用药物还有：甜菜碱、叶酸等。部分患者对补充大剂量维生素B12有效，常称为维生素B12有效型。前期治疗可先进行维生素B12负荷试验，如果症状好转，可长期给予维持量治疗；如无改善，则为维生素B12无效型。cblC、cblD、cblF型多为维生素B12有效型，cblA、cblB型部分有效，而mut0和mut-型为无效型。对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试进行肝脏和肝肾联合移植治疗。

本病的缺陷类型、发病早晚以及治疗的依从性直接决定了患者的预后效果。维生素B12有效型和晚发型病例预后较好，而本症常发生严重并发症而影响预后。近年来随着诊断技术和医疗水平的提高，患者预后效果明显改善。

预防

由于绝大多数遗传代谢疾病尚无有效治疗手段，对于此类疾病预防和早期诊断比治疗更为重要。遗传性代谢疾病可通过基因突变分析、酶活性测定和代谢产物分析等手段进行产前诊断。对有遗传代谢病家族史、生育过遗传代谢病儿或高龄产妇等高危人群进行遗传代谢病的产前诊断十分必要。新生儿遗传代谢疾病串联质谱筛查是目前最先进的早期诊断技术，对新生儿普及该项检测对遗传代谢病尽早发现，尽早治疗，在代谢障碍对患儿器官、神经发育造成严重损害前及时进行干预，有利于改善患儿的长期预后。确证病因也对后续怀孕提供重要指导。