中西合璧针刺治疗乳腺癌患者化疗后周围

上海中医药大学附医院

化疗引起的周围神经病变（CIPN）是癌症患者化疗期间和化疗后最常见的副作用之一，乳腺癌患者的CIPN发生率高达30%-97%，研究表明，即使在化疗结束后6年，47%的患者仍然报告有CIPN症状。紫杉烷、铂类药物和长春新碱常引起CIPN。持续性CIPN可导致癌症患者身体功能差、跌倒和残疾。一些研究报告称，有CIPN症状的女性跌倒的风险是没有CIPN症状女性的1.8到2.7倍，有CIPN症状的女性跌倒率为31.9%到41.5%。CIPN的症状根据感觉、运动和自主神经损伤的类型和严重程度而不同，通常包括麻木和疼痛。许多药物被用于治疗癌症患者的CIPN，包括抗抑郁药、抗癫痫药（如加巴喷丁）以及非麻醉性和麻醉性镇痛药。然而，目前只有度洛西汀被推荐用于CIPN的治疗。其他药物如：谷氨酰胺、谷胱甘肽、维生素E和维生素B12等被推荐为膳食补充剂。迄今为止，大多数已被评估的CIPN治疗方法只治疗疼痛而不治疗感觉异常。此外，用于治疗CIPN的许多药物都会引起副作用，如疲劳、呕吐、失眠或恶心等。因此，急需更好的治疗方法来处理癌症患者的CIPN。针刺被证明在减轻癌症化疗的毒性方面是有效的。从治疗化疗引起的恶心呕吐到芳香化酶抑制剂相关的肌肉骨骼疾病均有一定的疗效，对CIPN患者的针刺治疗试验表明针刺可以缓解CIPN症状并改善神经传导，但数据仍然有限。为此，来自美国Dana-Farber癌症研究所的WeidongLu进行了一项临床随机对照研究，以评估针刺治疗有CIPN症状的乳腺癌患者的可行性和益处。该研究发表于年4月Oncologist杂志。材料和方法试验设计这是一项随机、等待对照的试验研究，旨在评估针刺与常规治疗对I-III期乳腺癌患者化疗后持续性CIPN症状的影响。参与者被随机分为1:1的直接针刺组或等候治疗对照组。针刺组在8周内接受18次针刺治疗，随后进行8周的随访。等候治疗对照组在参与的前8周内未接受针刺治疗，然后在随后的8周内接受9次针刺治疗。随机分组后在第4、8、16周，在研究登记时收集实验结果。研究的主要结果是在第8周末针刺组和常规治疗组之间患者神经毒性问卷（PNQ）评分的变化。所有参与者在随机分组前签署知情同意书。这项研究得到了DanaFarber/Harvard癌症中心机构评审委员会的批准，并注册trials.gov网站（NCT）。纳入标准受试者病理学证实为I-III期乳腺癌，已完成紫杉烷辅助化疗（单独或联合化疗），年龄至少18岁，根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第4.03版的定义，报告超过2周的1级或以上CIPN症状。患者在入组前接受研究人员的资格筛选，包括对CIPN基线症状的验证。从上一次服用紫杉醇开始没有时间限制，但不允许同时化疗。排除标准有转移或复发性疾病，化疗前有外周神经病史，无控制性癫痫发作，研究开始前6个月内有不稳定的心脏病或心肌梗死，怀孕或哺乳，在研究开始前6个月内使用针刺治疗CIPN。针刺疗法针刺由五位经验丰富的针灸师实施，他们采用了一种传统的中医疗法，并对所有研究参与者实施了标准化方案[15]。将针刺针（太极，0.20×25毫米，0.25×40毫米；拉萨OMS公司，马萨诸塞州韦茅斯）刺入预先指定的穴位。图1展示了针刺疗法的要点。针刺的深度根据病人的体型而变化。针刺获得“得气”感，即针灸师能感受到针刺针受到牵拉或抓握感，患者在针刺部位感觉到酸胀。在研究的第一周由针灸师徒手针刺并留针，作为入门阶段。从第二周开始，根据CIPN症状的位置，将电针装置（AWQ-L，拉萨OMS，Inc.）与针进行连接电刺激，刺激频率为交替2-10Hz，持续30分钟。参与者报告的目标刺激强度为3或4，范围从0到10（0表示完全没有感觉，10表示可以想象的最强）。每次就诊时，使用NCI-CTCAE4.03版评估针刺干预的不良反应。图1为针刺穴位图。图1:针刺治疗CIPN的穴位图示图2:分组结果测量收集基线（随机分组前）和入组后4周、8周和16周结果。主要测量结果是CIPN症状的变化，通过PNQ进行评估，PNQ是一份有效的CIPN诊断和量化问卷。PNQ根据其检测感觉神经缺损和神经病变症状对日常生活活动的干扰能力来评估神经病变症状。最近的一项回顾和德尔菲调查也得出结论，PNQ能提供强有力的患者层面的神经病变症状的评估。PNQ评估内容由感觉和运动组成，评估感觉异常的症状，如手或脚的刺痛、麻木、疼痛和冷知觉。PNQ将症状从A级（无神经病变）到E级（非常严重的神经病变）进行分级评估。PNQ感觉神经病变分级与NCI-CTCAE感觉神经病变分级（r=0.58）和癌症治疗-神经毒性功能评定量表（FACT-NTX；r=0.51）相关，PNQ运动神经病变分级的时间依赖性分布与FACT-NTX相关（r=0.57）。PNQ评分量表得分的变化被认为具有临床意义。CIPN特异性生活质量（QOL）由FACT-NTX量表评定。FACT-NTX是评估神经病变对生活质量的影响，是一项广泛使用的、有效的工具。在FACT-NTX基线上增加≥5分被认为是对生活质量有临床意义的改善。患者还完成了简短疼痛量表（BPI-SF），该量表用于评估疼痛的严重程度，包括神经性疼痛及对患者日常功能的影响。全面生活质量评估采用欧洲癌症研究与治疗组织问卷核心30（QLQ-C30）工具评估，该工具已广泛用于评估接受各种癌症治疗的患者的生活质量，平均差异10分或以上被认为是有临床意义的。统计分析和样本量计算随机分配由统计学家使用排列块设计生成。随机化按患者年龄分层（60岁以上VS60岁）。研究的主要结果是有效率，定义为在基线和第8周之间，PNQ中至少有一个项目出现一个单位变化的患者比例。目标样本量为40例。采用Wilcoxon秩和检验比较两个干预组之间PNQ评分的变化。在这些分析中，PNQ评分从A-E转换为0-4分，0分为无神经病变，4分为非常严重的神经病变。采用相关描述性方法对连续和分类变量的基线人口学、疾病特征、既往治疗进行比较。次要结果包括可行性，定义为纳入目标样本量的能力和在16周期间完成至少80%的计划针刺治疗。其他次要结果包括从基线到第8周FACT-NTX评分、BPI-SF疼痛严重程度、平均疼痛、最严重疼痛和QLQ-C30的变化。每个评估都使用标准评分算法。双侧P值小于或等于0.05被认为具有统计学意义。结果感觉和运动症状针刺组和对照组的平均“标准差”基线PNQ感觉评分分别为2.50.8和2.50.9（p=0.97；表3），对应于中等程度的感觉神经。针刺组和对照组的平均运动评分分别为1.51.1和1.81.1（p=0.41）。在最初的8周干预期内，针刺组的有效率（定义为PNQ感觉或运动评分的一个单位变化）为65%（95%可信区间，41%-85%），而对照组为35%（95%可信区间，15%-59%）（p=0.11）。与对照组相比，针刺干预显著降低了CIPN感觉症状的评分（图3）。针刺组从基线到第8周的感觉评分平均下降了1.00.9分，对照组下降了0.30.6分（p=0.01）。两组PNQ运动评分无显著性差异。在第8周时，被分配到针刺组的20名参与者中，60%报告PNQ感觉评分至少提高了一个点，35%报告运动评分至少提高了一个点。在被分配到对照组的20名参与者中，30%的人报告感觉评分改善，20%的人报告运动评分改善。次要结果可行性在2年的注册期内，共有40名参与者被随机分配，达到了计划的样本量。此外，87.5%的参与者完成了至少80%的计划课程，达到了为可行性制定的标准。CIPN相关特定生活质量评估第8周时，与对照组相比，针刺组的患者CIPN相关特定生活质量有显著改善（图4A）。针刺组FACT-NTX总分的平均SD变化为8.78.9，而对照组为1.25.4（p=0.；表3），表明针刺组和对照组CIPN相关特定生活质量评分分别提高了49.8%和5.4%。神经病理性疼痛与药物使用在基线检查时，受试者报告有中度的神经病理性疼痛，针刺组和对照组的平均SDBPI-SF疼痛严重度评分分别为3.91.6和3.72.0（p=0.55；表3）。第8周时，与对照组患者相比，针刺组报告疼痛严重程度（p=0.03）、疼痛干扰（p=0.03）和平均疼痛（p=0.01）显著减轻（表3、图4B、4C、4D）。在两组中，从基线检查到第8周或第16周，治疗神经病变症状药物使用情况没有变化（表2）。生活质量评估结果两组参与者的QLQ-C30全面健康状况（GHS）量表得分相似（针刺组：57..9，对照组：57..2；表3）。在第8周时，与对照组相比，接受针刺治疗的患者GHS评分显著提高（12..2vs.2..3分；p=0.03）。随时间变化的症状评估结果图3显示了针刺组和对照组随时间变化的PNQ感觉评分。如上所述，在最初的8周针刺干预期间，针刺组的感觉评分较对照组有显著改善。在治疗的第4周，针刺组的感觉评分已经明显改善。停止针刺后针刺组感觉评分逐渐恶化，第16周时增加0.4分。对照组患者在第8周至第16周接受低强度针刺干预（在第1周内每周针刺两次，然后在接下来的7周内每周针刺一次）。在这段时间里，对照组的PNQ感觉评分提高了0.80.5分（从2.30.8分到1.50.9分，p=0.）。针刺治疗4周后感觉评分才有明显改善。在其他次要结果中也发现了类似的变化（图4）。不良事件针刺组和对照组均未出现严重的不良反应，有两名受试者（每组一名）报告了可能与针刺有关的轻微反应：一名出现足部1级瘙痒，一名出现2级关节痛。表1:针刺组和对照组患者的基线特征表2:使用CIPN的靶向治疗药物药物表3:针刺治疗化疗引起的周围神经病变，随机对照试验的结果图3:在主要治疗期和交叉治疗期，针刺和常规治疗对乳腺癌化疗后的周围神经病变的PNQ感觉评分的变化。图4:针刺组与常规治疗组在主要治疗期和交叉治疗期的FACT-NTX和BPI简表评分的次要结果变化。结论在这项对40名乳腺癌化疗后出现持续CIPN症状的妇女进行的随机等候对照预试验研究中，发现针刺干预可以减轻感觉异常症状、降低了疼痛强度。患者的CIPN特异性表现和一般生活质量的改善，包括PNQ、BPI-SF、FACT-NTX和GHS在内的多个评估结果的变化分值均超过了半标准差的临床意义。分析表明，低强度的针刺疗法也能减少感觉性CIPN症状，但可能需要更长的时间。此外，这项预试验研究证明，将CIPN乳腺癌患者纳入随机对照针刺试验是可行和安全的。研究中使用的针刺方案对慢性、中度CIPN的乳腺癌患者显示了有效的治疗结果。02中西合璧述评在年的一项系统回顾中，Franconi等人确定了7个针刺治疗或预防混合性癌症患者CIPN的试验，包括3个随机试验。一项随机对照试验纳入了紫杉醇或奥沙利铂治疗后发生CIPN的肺癌、乳腺癌或卵巢混合癌患者，受试者被随机分为针刺组和每日注射腺苷钴胺组。在试验结束时，针刺组患者的有效率为66.7%，而腺苷钴胺组为40.0%。另一项研究评估了在紫杉醇化疗的乳腺癌患者中，采用针刺治疗预防二级CIPN升级到三级CIPN的疗效，发现27名患中有26名没有发展为三级CIPN。这些早期的研究也提供了初步的证据，针刺可能有助于减少CIPN症状。这项随机等候对照预试验研究表明，与常规治疗相比，8周的针刺治疗能使化疗后轻中度CIPN乳腺癌患者的神经病理性症状得到临床意义的改善，与以往的相关研究结论基本一致。鉴于CIPN对乳腺癌患者的生活质量和功能状态有着显著的、长期的影响及缺乏有效的治疗方法这一现实临床困境，穴位针刺这一古老的治疗方法也许会成为缓解和控制CIPN这一现代疾病的治疗选择之一。本项研究可以为今后开展大规模的针刺对癌症患者CIPN症状、生活质量及功能的影响的临床研究奠定基础。当然，该临床研究仍然存在一定的局限性。如仅比较了针刺组和等候治疗对照组的CIPN症状评分，而未包括更好的对照组，如假针刺，由于这个原因不能排除安慰剂效应，而安慰剂效应往往在有关针刺效应评估研究中最易引起争议。另外样本量太少、干预持续时间相对较短，无法确定干预效果的持续时间。此外，大多数参与者为轻到中度CIPN患者，无法确定干预对重度CIPN患者的是否有效。（译稿：张永燕述评：许华）原始文献：Lu,W.,A.Giobbie‐Hurder,R.A.Freedman,etal.,AcupunctureforChemotherapy‐InducedPeripheralNeuropathyinBreastCancerSurvivors:ARandomizedControlledPilotTrial.Theoncologist,.25(4):p..扫码