译文多发性骨髓瘤的神经系统并发症

SECTION1第一部分

患者，45岁男性，1年前诊断为癫痫和IgGk链性多发性骨髓瘤，就诊于神经内科门诊，表现为右手无力、感觉异常，左臂近端无力、痛觉减退以及右足感觉异常。上述症状起病较急，发病前2周开始出现弥漫性非瘙痒性皮疹。由于对硼替佐米，环磷酰胺，依托泊苷，顺铂，卡菲偌米布，自体造血干细胞移植的治疗反应欠佳，患者已于1月前行同种异体造血干细胞移植。患者否认有既往头痛、颈部疼痛、神经根性症状、膀胱和肠道功能失调及步态失衡。

各项检查示生命体征、精神状态、颅神经均为正常。躯干和四肢可见斑丘疹，未见节段性分布。运动检查示：（医学研究委员会[MRC]2/5）左侧颈5-6神经支配的肌肉，和右侧尺神经支配的肌肉肌无力(MRC4/5)，其余肌肉肌力和肌张力均正常。除肱二头肌和肱桡肌腱反射消失外，其余反射均为1+。跖反射正常。右足外侧缘和第四、五趾针刺觉减弱。其它神经系统检查未见明显阳性体征。

思考问题

1.多发运动和感觉缺失的鉴别诊断有哪些？

2.哪些疾病可能会在病程中出现皮疹？

SECTION2第二部分

多发感觉运动功能缺失既可发生于中枢神经系统疾病又可发生于周围神经系统疾病的病程中。中枢性病因包括脱髓鞘病变、代谢性疾病、多灶性脑梗死、脓肿或肉芽肿等。周围神经疾病可有多神经根神经病、臂丛或腰丛神经病、单根神经受累的神经病等。该患者的临床表现可定位于右侧尺神经和腓肠神经、左侧颈5-6神经根和臂丛神经上干分支。有趣的是，患者左前臂并无感觉异常表现。值得注意的是，该患者在发病前没有代谢性神经病（如糖尿病、维生素缺乏或发病前酒精滥用）的症状及相关危险因素。这种非连续分布的感觉运动功能缺失症状结合下运动神经元损伤体征（左上肢反射缺如）高度提示多发性单神经病。许多疾病如糖尿病、免疫介导的脱髓鞘疾病、血管炎、感染性疾病（如莱姆病、带状疱疹）、多重压迫损伤（如遗传性压迫易感性神经病）等均可导致多发性单神经病。目前观点多不认为骨髓瘤会直接累及左臂丛和颈神经根而导致痛觉缺失。

对于已接受同种异体造血干细胞移植的患者而言，伴随神经系统症状出现的皮疹是很重要的发现。皮肤活检证实了皮疹的出现是因移植物抗宿主病所致。移植物抗宿主病的神经系统表现可因中枢神经系统受累（脑炎、脊髓炎）或周围神经系统受累（急性或慢性脱髓鞘神经病、肌炎）所致。我们认为是免疫介导的神经病和移植物抗宿主病的并发症导致了该患者出现了上述神经系统症状。目前观点多不认为带状疱疹或血管炎性神经病会引起皮疹和痛觉缺失。

思考问题

1、在这一部分，你会考虑予该患者行哪些检查？

2、多发性骨髓瘤和周围神经病有何联系？

神经传导检测和肌电图有助于定位损伤部位和鉴别轴突病变和脱髓鞘性神经病。脱髓鞘病变支持免疫介导机制，而其他大多数神经病则主要表现为长度依赖性的轴索病变。患者的电生理检测显示右前臂尺神经有神经传导阻滞、F波潜伏期延长、尺侧感觉神经刺激的反应电位缺失。左侧腋窝和肩胛部的复合肌肉动作电位值在正常值的低限，但由于化疗注射位点的影响而不能与右侧测量值进行对比比较。前臂外侧皮肤感觉反应电位有轻微不对称，左侧相对右侧下降25%。小腿感觉反应电位正常，右下肢、双上肢其他部位感觉反应电位正常。肌电图示双上肢及相应的颈椎椎旁肌无自发放电活动。左侧三角肌、冈下肌、肱二头肌、右尺神经支配的肌肉可见正常运动单位募集电位减少。右侧尺神经有传导阻滞、左侧腋窝和肩胛部复合肌肉动作电位波幅减小、自发电活动减少、运动单位募集明显减少表明脱髓鞘疾病累及左臂丛上干和右侧尺神经。小腿感觉电位正常而足外侧针刺觉查体异常提示感觉刺激部位的近端周围神经有脱髓鞘病变。

图神经肌肉超声，C+矢状位T1像，FLAIR轴向T2像

（A）神经肌肉超声示右前臂中部尺神经局部增大灶（远端距肘部12.5cm），右侧尺神经横截面积（CSA）17mm2，左侧6mm2（正常CSA为6.36+1.0mm2）。（B）C+矢状位T1示小脑上部叶片和沟回点状增强。（C）FLAIR轴位T2像示左侧大脑中央前回高信号病灶。

超声示右尺神经局部增大，与右前臂中部传导阻滞区部位相对应（图A），这进一步支持了脱髓鞘病变的结论。颈椎增强核磁未发现神经根增强及椎间孔处神经受压征象。

血液检查除了对IgGK链单克隆丙种球蛋白病诊断有意义外，对周围神经病的其它病因分析意义不大。已报道的同种异体造血干细胞移植后继发吉兰巴雷综合征病例中发现的神经节苷脂的标记物（GM1，GD1a，GD1b，GQ1b，硫苷脂和MAG），在本例的检查结果均是阴性的。

尽管颈椎增强核磁示骨髓瘤未累及神经根，但小脑周围的软脑膜可见增强。头颅增强核磁示左侧大脑半球中央前回损害，即对应手的运动区（图B和C）。

脑脊液示蛋白mg/dL(15–45mg/dL)，白细胞(0–5/mL)，红细胞2(0/mL)，葡萄糖mg/mL(40–80mg/dL)。脑脊液免疫固定电泳显示IgG单克隆蛋白。细胞学和流式细胞分析法证实脑脊液内存在异常浆细胞。PCR检测巨细胞病毒，单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒均为阴性。这些结果提示骨髓瘤扩散累及中枢神经系统。

多发性骨髓瘤可通过多种机制导致多发性神经病。浆细胞病本身即可导致神经病，如POEM综合征（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌失调、M-蛋白、皮肤改变）。其他病因包括轻链沉积的淀粉样变性、冷球蛋白血症、浆细胞直接浸润神经细胞、椎体病变压迫神经根。含铂的化疗药物，硼替佐米，沙利度胺可导致治疗相关的神经病。目前尚无有效的治疗方法来治疗多发性骨髓瘤相关的多发性神经病，甚至有报道表明治疗多发性骨髓瘤会使神经病变加剧恶化。化疗期间加用维生素B和抗氧化剂保护神经的设想仅基于理论模型，目前尚无临床试验有效的数据支持其有效性。而且增加新的药物应当慎重，因为其中的某些药物可能会干扰化疗的效果。减少药物剂量和延长干预疗程或可避免治疗相关的神经病。抗惊厥药、抗抑郁药可用于治疗神经痛。

思考问题

1.如何治疗免疫介导的神经病？

2.多发性骨髓瘤累及中枢神经系统是否常见？

3.多发性骨髓瘤累及中枢神经系统如何治疗？

SECTION3第三部分

糖皮质激素、静注免疫球蛋白、血浆置换及其他免疫调节方法可用于治疗免疫介导的神经病。该患者入院后，给予静注高剂量甲泼尼龙来治疗其免疫介导的神经病和移植物抗宿主病。患者皮疹和感觉功能异常有所改善，但运动功能缺失无变化。开始鞘内注射甲氨蝶呤以治疗中枢神经系统骨髓瘤。曾考虑予行全脑放射治疗，但患者临床病情恶化，出现癫痫持续状态（而未实施）。尽管此前患者的癫痫发作已经得到很好的控制，但是病情进展累及中枢神经系统实质可能诱发了此次癫痫的发生。将患者转至姑息治疗病房继续治疗，患者于29天时死亡。

多发性骨髓瘤累及中枢神经系统相当罕见，在病例中的比例不足1%。多发性骨髓瘤可播散至软脑膜，浸润神经根或神经，累及大脑和脊髓。其生存期很短（平均2-6个月），但是联合应用鞘内化疗和放疗或可延长生存期。

DISCUSSION讨论

该病例表明多发性骨髓瘤及其治疗会导致周围神经系统和中枢神经系统的一系列神经病变（如表所示）。该患者的神经系统症状有2个罕见的病因:⑴继发于移植物抗宿主病的免疫介导的脱髓鞘神经病⑵多发性骨髓瘤累及中枢神经系统。由于与神经症状同时出现的皮疹，多灶感觉运动缺失，右侧尺神经明显的脱髓鞘病变，现有观点多认为此种神经病变的机制是免疫介导。由于病程较短的问题，不太考虑硼替佐米导致的免疫介导的神经病变。尽管臂丛核磁有助于定位诊断，但是在出现明显的骨髓瘤脑膜炎之前，我们未予患者行额外的MR检查。核磁（脑实质和软脑膜损害）和脑脊液分析已证实多发性骨髓瘤直接播散累及中枢神经系统。有趣的是，患者最初出现的右手无力是由于尺神经病变。然而随着疾病进展，患者出现患肢的灵活性变差，这可能是由于左侧大脑中央前回受损。可能是患者既往癫痫病史和此次多发性骨髓瘤中枢神经系统受累促进了癫痫持续状态的发生。尽管多发性骨髓瘤的诊断尚未统一，但其影响周围神经系统和中枢神经系统的机制是肯定不同的。

表多发性骨髓瘤的神经系统并发症

中枢神经系统

周围神经系统

疾病相关的并发症

疾病相关的并发症

脊髓

神经病变

硬膜外脊髓压迫

病变蛋白血症相关脱髓鞘或轴索神经病

椎体病理性骨折

淀粉样变性

溶骨病变

微血管病变

浆细胞瘤

高粘滞血症

副肿瘤性坏死性脊髓病

高粘滞血症所致脑梗死

神经根损害

溶骨性病变或病理性骨折所致椎间孔缩小

骨髓瘤浸润累及神经根

脑膜癌

神经丛病

骨髓瘤直接浸润

脱髓鞘病变

脑实质转移

肌病

肌肉淀粉样沉积

治疗相关性并发症

治疗相关并发症

异基因造血干细胞移植的移植物抗宿主病并发症

异基因造血干细胞移植的移植物抗宿主病并发症

脑血管炎

多发性神经病（吉兰巴雷综合征、慢性特发性脱髓鞘多发性神经病）

脱髓鞘病变

重症肌无力

免疫介导型脑炎

肌炎

脊髓炎

进行性多灶性白质脑病

治疗相关神经病变：免疫介导型

自体造血干细胞移植和高剂量化疗后病例报告

多发性神经病变

多发性神经炎

硼替佐米：感觉感觉运动

脊髓型颈椎病

治疗相关神经病变：副作用

放射后

沙利度胺：长度依赖性感觉\感觉运动神经病变

长春新碱：轴突感觉运动神经病

含铂药物

来那度胺（罕见）

(Theend)

编辑：李会琪

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